于忠和 李明新

（北京军区总医院全军肿瘤内科诊治中心，北京 100700）

误服超大剂量吉非替尼1例并文献回顾

于忠和 李明新

（北京军区总医院全军肿瘤内科诊治中心，北京 100700）

误服；超大剂量；吉非替尼

1 病例摘要

患者男性，79岁。患者于2005年9月在北京军区总医院胸外科行左上肺癌切除术，术后病理为：左上肺中分化腺癌。癌组织累及肺膜。支气管切缘未见癌组织浸润。支气管旁淋巴结见转移癌（2/7），主动脉弓、隆突下、支气管旁及下肺韧带淋巴结均未见转移癌。术后行4周期NVB+DDP方案化疗。2006年9月复查发现癌胚抗原（CEA）逐渐增高，2007年12月开始口服吉非替尼片（易瑞沙）0.25g、1次/日，CEA逐渐下降，因皮疹、肝功异常，2008年4月自行停药。停药后CEA再次增高，服中药治疗。2010年2月CEA高达1000ng/mL。CT提示颈部纵隔淋巴结肿大，肺内转移，重新口服易瑞沙0.25g、1次/日，CEA等肿瘤标志物明显下降。复查淋巴结缩小。2011年1月1日自行误服超大剂量易瑞沙，一次顿服10片（2.5g）。服药后1h来我院急诊科就诊。急查血、尿、便常规正常。生化全项、心电图和肺部影像学均正常。连续观察3d患者除面部皮疹增多外未见异常。为防止肺纤维化等毒副作用发生故停用易瑞沙。2011年3月因突然跌倒，怀疑脑转移，行头颅MR未见异常。按外院专家意见于2011年4月开始间断口服吉非替尼片（特罗凯）0.5g、1次/日，并加用替吉奥40mg、bid，评价疗效为SD。7个月出现颈部肿胀，进食哽咽。外院专家会诊意见为培美曲塞（力比泰）0.5g、d1的双周方案进行化疗。于8月10日、8月26日、9月9日、9月23日行4周期力比泰0.5g d1单药化疗。10月4日复查胸部CT提示肺部病灶缩小，病情稳定。10月9日行第5周期化疗。10月23日行第6周期化疗。疗效评价：复查肿瘤标志物CEA、CA125等指标较前明显上升（CEA 1233ng/mL，CA125 1045U/mL），提示病情进展。外院专家会诊意见：培美曲塞单药化疗方案已无法获益。建议再次口服易瑞沙，0.25～0.5g、1次/日，但患者无法吞咽下药物。考虑是喉返神经受侵引起，建议胃镜引导下鼻饲管后，于胃管内注入易瑞沙500mg、1次/日，复查肿瘤标志物CEA 636.40ng/mL，CA125 597U/mL，较前明显下降，但颈部淋巴结肿大无明显变化。患者出现腹泻，头面部、躯干及四肢可见散在暗红色皮疹，易瑞沙剂量调整为0.25g、1次/日，后逐渐增量至0.375g、1次/日，复查肿瘤标志物逐渐上升，患者头面部逐渐肿胀，考虑易瑞沙治疗无效给予姑息对症治疗，患者出现双肺感染后，2011年12月6日9：30呼吸心跳停止，临床死亡。

2 讨 论

当前肺癌是世界上发病率和病死率最高的癌种之一，每年由于肺癌导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的总和[1]。有统计表明世界范围内每年诊断的新病例超过了50万例。2010年在我国北京市年度健康白皮书就已发布：肺癌是北京市男性的第一大癌。除大城市肺癌发病率增高外，农村、女性的肺癌发病率也是逐年升高。我国大约每年新发肺癌患者有70万人左右。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种类型。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的60%～80%，而约有2/3的NSCLC患者在确诊时已为晚期，中位生存期为6～8个月。肺癌也是一种老年病。随着社会的老年化，其发病率随着年龄的增长而提高，高峰发病年龄为70～75岁，且年龄越大病死率越高。由于老年人各器官在功能、代谢、结构等多方面出现衰老减退现象，使得老年人在肺癌病因、发病机制、症状、体征及治疗方面有着自身特点。很多老年患者对于手术、化疗等治疗手段的依从性相对较差。

分子靶向药物易瑞沙经国家食品药品监督管理局批准于2005年2月由中国北京阿斯利康制药公司宣布正式在中国上市。应用范围是：治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。它是世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂[2]。该酶通常表达于上皮来源的实体肿瘤。该药作用机制不同于以往的细胞毒性药物，可以广泛抑制肿瘤细胞生长和血管生成。增加肿瘤细胞凋亡并抑制血管生长因子的合成和分泌。提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性[3]。有学者指出：在过去30年中，治疗肺癌的方法以及患者的存活情况几乎没有改进，易瑞沙作为一种突破性药物对于非小细胞肺癌患者提供了一种新型治疗方法，揭开了生命新篇章。国际多中心临床试验（ISEL）的初步分析结果显示，参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月，远高于是其它受试组的2倍。日本已发表临床资料显示，易瑞沙在超过半数的患者中可显著缩小肿瘤或稳定，约50%的患者中可改善相关的症状[4]。来自其他亚洲国家和地区（包括中国大陆，中国台湾，韩国，新加坡）已发表的资料也表明，易瑞沙在东方患者中的整体生存和缓解率要明显优于西方患者。今年是易瑞沙上市7年，包括中国和香港、中国台湾、日本、印度尼西亚、韩国、菲律宾、马来西亚和新加坡[5]。常规剂量为250mg（1片），一日1次，口服，空腹或与食物同服。最常见的药物不良反应为轻度或少数中度腹泻。皮疹发生率在20%以上，一般见于服药后1个月内。肝功能异常为常见轻或中度转氨酶升高。少见的不良反应有：指甲毒性、脱发、乏力、结膜炎和睑炎、角膜糜烂、异常睫毛生长。服用易瑞沙引起间质性肺病的发生率非常低。在全球范围临床研究和上市后应用中，接受吉非替尼治疗的约66000例患者中，间质性肺病总的发生率在除日本以外国家的肺癌患者大约0.3%，在日本约为2%（大约27000例患者）。因不良反应停止治疗的患者仅有1%。

本例特点：①79岁老年男性；②左肺腺癌术后；③间断服用易瑞沙进行分子靶向治疗；④先后应用化疗（NVB+DDP）——易瑞沙——特罗凯——化疗（力比泰）——易瑞沙等药物；⑤一次误服超大剂量0.25g易瑞沙未出现肺间质纤维化及严重腹泻及皮疹；⑥2005年9月发病到2011年12月死亡，时间长达5年10个月。

我们的诊疗体会是：①该患者虽已79岁但在初始治疗时考虑患者肝肾等功能较好，故首选了含铂类的双药化疗，其无疾病进展时间达一年。②在初始化疗疗效失败后选择服用易瑞沙并从中获益。③由于一次超大剂量误服高于常规剂量10倍的易瑞沙药物后，密切观察3d，多次复查肝、肾、心、肺功能均正常，仅皮疹增多而未发生肺间质纤维化等严重不良反应。说明易瑞沙的安全性好，治疗剂量和中毒剂量窗较大。④患者改服用特罗凯联合替吉奥出现疾病进展后再次单药化疗并取得了较好的临床疗效。当6次单药化疗失败后再次应用于胃管内注入易瑞沙500mg、1次/日，仍获得肿瘤标志物明显下降的疗效。⑤该患者虽系高龄肺癌但仍从手术、化疗、分子靶向药物的治疗中延长了生存期。

[1]Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.ISEL : A phase Ⅲ survival study comparing gefitinib ( IRESSA) plus best supportive care (BSC) with placebo plus BSC,in patients with advanced non -small - cell lung cancer (NSCLC) who had received one or two prior chemotherapy regiems[J].Lung Cancer,2005,49 (Supp 2):S4.

[2]Cufer T,Vrdoljak E.SIGN: A phase Ⅱopen - label random2 ized study comparing gefitinib with docetaxel as second - line therapy in patients with advanced non - small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2005,49(Supp 2):S87.

[3]Pao W,Miller V,Zakowski M,et al.EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers”and are associated with sensitivity of tumors to Gefitinib and Erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(36) :13306-13311.

[4]McLeod C,Bagust A,Boland A,et al.Erlotinib for the treatment of relapsed non-small cell lung cancer[J].Health Technol Assess, 2009,13(Suppl 1):41-47.

[5]Tran HT,Zinner RG,Blumenschein GR Jr,et al.Pharmacokinetic study of the phase III,randomized,double-blind,multicenter trial (TRIBUTE) of paclitaxel and carboplatin combined with erlotinib or placebo in patients with advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J].J Clin Oncol,2011,29(32):4320-4326.

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