黄鼎智

结直肠癌是疗效较好的消化道恶性肿瘤，部分转移性结直肠癌仍能获得长期生存甚至是治愈，姑息化疗的晚期患者中位生存期也超过了24个月。这一结果得益于多学科综合治疗（multidisplinary team，MDT）模式的广泛运用以及各专业学科的技术进步。结直肠癌的MDT治疗模式包含影像、内镜、病理、外科、化疗、放疗、介入等多个专业。虽然NCCN和ESMO指南对结直肠癌的多学科综合治疗给出了极具参考价值的建议和原则，但在临床实践中仍有许多具体问题无法从指南中获得清晰的指引。本文拟就结直肠癌的诊疗思路按临床实践流程进行浅析，重点阐述指南未细致表述之处，以期对读者进一步理清思路有所裨益。

1 接诊患者的注意事项

首先应观察其有无严重的症状和体征，主要关注是否存在梗阻、出血、穿孔等情况，判断是否有急诊治疗的指征。梗阻需要准确区分是急性还是慢性、单纯性还是绞窄性、机械性还是麻痹性以及保守治疗是否能获得缓解等。出血应区分是持续活动性严重出血还是大便带血或潜血阳性（常见乙状结肠癌和直肠癌）。对存在严重症状和体征患者是否应急诊治疗需经外科和/或介入专业人员进行判断。如果存在急诊治疗指征则应立即给予相应简要急诊检查和治疗，其后再考虑合理综合治疗策略，否则直接进入常规检查和诊断流程。急诊治疗主要为手术治疗，但肠梗阻患者支架治疗也是一种常见选择。

2 辅助检查

在常规治疗开始前必需进行全面的检查，包括肿瘤标志物、结肠镜、胸腹盆强化CT，对肝脏病灶的评估需要进一步行核磁共振检查。对于部分需要充分评估R0手术可能性的患者还应考虑PET-CT检查，但是PET-CT不能替代强化CT和核磁共振。直肠癌与结肠癌具有不同的生物学特征，在诊疗策略和预后上也存在明显不同。直肠癌需要给予准确的定位，不同定位将影响后续治疗计划的安排。术前同步放化疗已经成为直肠癌的标准治疗模式，术前准确分期成为关键。直肠超声内镜和核磁共振是目前术前分期的标准检查手段。活检病理除了明确诊断，还可同时检查K-ras基因以指导后续药物和方案的选择。

3 制定合理的综合治疗计划

制定综合治疗计划需要根据治疗目的、治愈可能性、患者基础状态和基础疾病、治疗中潜在风险等多方面信息综合分析评估。首先需要判断其治愈的可能性：可R0切除（可治愈）、潜在可R0切除或不可R0切除。当判定患者属于可R0切除，则应考虑全身治疗和局部治疗的顺序，是先手术还是先化疗。对于非转移性可切除结肠癌可以先切除后化疗。而可切除的转移性结肠癌手术和化疗的顺序可以参考ESMO建议［1］：如果患者具有以下一个以上预后不良因素则考虑新辅助化疗，否则可以直接切除所有病灶再进行辅助化疗。预后不良因子包括：转移病灶＞4个，转移病灶直径≥5 cm，同时性肝转移，原发病灶淋巴结阳性，肿瘤标志物升高。值得注意的是，可切除肝转移的患者接受新辅助化疗时，肝脏转移病灶如果达到临床完全缓解，有可能给外科根治性切除带来困难，导致失去治愈的机会。因此，当肝脏存在体积微小的转移灶时，即使符合上述ESMO新辅助化疗的特征也应与外科商讨是否先行切除，对于适合先行新辅助化疗的患者也应密切监测病灶的变化。潜在可切除患者则应先给予转化化疗，然后重新评估，对转化为可切除的患者进行根治术。而对于不可切除患者则只能给予姑息化疗。直肠癌的诊疗思路大体同上，但与结肠癌仍有一定区别。放疗在直肠癌有着重要的价值，对于T3或者LN阳性的可切除非转移性直肠癌患者，术前同步放化疗已经成为国际公认的标准策略，应先给予术前同步放化疗后手术。而对于可切除的转移性直肠癌NCCN指南中并未给出准确的建议，给出的3种策略包括术前氟尿嘧啶类同步放化疗后切除、直接切除、联合化疗后序贯氟尿嘧啶类同步放化疗后切除。对于此类患者既要考虑到全身的控制，又要重视局部的控制，因此不适合简单套用NCCN指南或ESMO建议，应个体化判断。如果原发病灶为T3或LN阳性，疾病发展缓慢迅速、肿瘤负荷小、症状不明显应先行氟尿嘧啶类同步放化疗。对于疾病发展迅速、肿瘤负荷大、症状明显的患者和非原发病灶潜在可切除患者，如果身体耐受性和基础状态佳则在氟尿嘧啶类同步放化疗前给予联合化疗更为适宜。

4 新辅助化疗方案的选择

新辅助化疗方案的选择需要综合分析治疗目的、治愈可能性、疾病的发展速度、肿瘤负荷、症状轻重、患者基础状态和基础疾病、治疗中潜在风险、肿瘤的组织类型和基因类型，判定化疗的强度和化疗药物的配伍。对于疾病发展迅速、肿瘤负荷大、症状明显的患者和潜在可切除患者，如果身体耐受性和基础状态佳则可选择较强的全身化疗方案。反之，则应给与温和的化疗。较强的化疗包括奥沙利铂或伊立替康为基础的两药联合方案和三药联合方案（FOLFOXIRI），温和的化疗主要为单药氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶和卡培他滨）方案。在化疗的基础上可以根据基因型和患者基础特征选择性联合不同的靶向药物。必需指出的是FOLFOXIRI方案不良反应较大，对中国患者不具有普遍适用性，更适合于耐受性良好并需要转化降期的潜在可切除患者。当肝脏存在较小的转移病灶时，并不适合选择FOLFOXIRI高强度缓解率高的方案，以免使小病灶消失，给R0切除带来困难。新辅助化疗是否应与靶向药物联合应具体分析。3项研究已经证实术后辅助化疗联合靶向药物并不能增加疗效［2-4］，不仅如此，还会因为在术前化疗联合靶向药物而干扰化疗敏感性的准确判断。奥沙利铂或者伊立替康为基础方案客观缓解率相似，均可作为新辅助一线方案。贝伐单抗或西妥昔单抗及帕尼单抗（K-ras野生型患者）均可以与一线化疗方案联合。尽管COIN研究［5］和NORDIC Ⅶ研究［6］显示西妥昔单抗联合奥沙利铂不能延长生存期，使人们对奥沙利铂与EGFR单抗的联合产生了疑问，但是这两项研究和PRIM研究［7］均显示EGFR单抗联合奥沙利铂为基础方案客观缓解率仍可提高7%～9%。因此，对于以缩小瘤体为先期目标的患者，可以考虑联合靶向药物。而对于无需缩小瘤体即可切除的转移性结肠癌，除非肿瘤呈现快速发展或者症状明显，否则并不需要联合靶向药物。

直肠癌化疗方案的选择与结肠癌有着明显的不同。基于以往研究结果［8-10］，氟尿嘧啶是同步放化疗的基础化疗药已经得到公认，但是同步放化疗的最佳化疗方案仍在不断的争论和探索中。转移性结直肠癌氟尿嘧啶联合奥沙利铂已经被证实优于单药氟尿嘧啶，但最新的3项研究结果［11-13］提示奥沙利铂的加入并不能使氟尿嘧啶同步放化疗进一步增加局部控制率和改善生存。卡培他滨或静脉输注5-FU联合放疗为目前首选新辅助同步放化疗方案。但是这些研究存在明显的设计缺陷，导致其说服力仍不充分。联合化疗的目的和意义是控制远处转移，延长生存。但是这些研究并未设定足够的术后化疗，仅仅给予短疗程的术前强化化疗无法降低远处转移风险和延长生存。而放疗对局部控制效果较好，联合化疗难以进一步提高局部控制。因此目前的以氟尿嘧啶类单药为基础的标准同步放化疗方案是未被充分证明的标准。不仅如此，这些研究针对的患者仅仅限于T3～4或淋巴结阳性直肠癌患者，而对于原发病灶T3～4/淋巴结阳性同时伴有可切除或潜在可切除肝或肺转移的患者，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类同步放化疗仍有其应用的价值。仅行卡培他滨/氟尿嘧啶同步放化疗存在对远处转移治疗强度不足的风险。

新辅助化疗周期数不宜太多，化疗时间不宜太长。因为过多的化疗具有肿瘤进展、肝脏受损导致手术风险过大、过度化疗易将某些转移病灶消失无法切除等风险。新辅助化疗目前共识以2～3个月为宜。

5 术后辅助治疗时机的选择

Meta分析［14］结果显示术后辅助化疗每延迟4周总生存就降低14%。因此，只要患者身体情况允许，术后辅助化疗应尽早开始。

6 术后化疗方案的选择

术后辅助化疗首先应确定化疗目标人群。接受了根治术的患者可以根据是否接受过新辅助化疗及新辅助化疗是否有效进行分类。对于未接受过新辅助化疗的患者，不仅要考虑其临床分期更要结合其他预后因子综合考虑。Ⅰ期患者不需要化疗，Ⅱ期具有高危复发因素（T4、穿孔、肠梗阻、组织学分化差、脉管受侵及送检淋巴结＜12枚）的患者和Ⅲ/Ⅳ期患者需要化疗。除了上述传统的预后因子，微卫星不稳定性（MSI）状态也具有重要的价值，MSI-H患者预后良好［15-16］。因此，MSI状态也应与其他预后因子一并给予考虑，注意的是MSI-H的Ⅱ期患者组织学分化差不作为高危复发因子，并且不建议单独使用氟尿嘧啶类药物。化疗方案可以选择FOLFOX、FLOX或者XELOX。对于方案的选择，年龄也是一个重要的决定因子。目前循证证据［17］提示高龄Ⅲ期患者（＞70岁）单药氟尿嘧啶类辅助化疗能提高生存，但联合化疗相对氟尿嘧啶未能进一步带来生存获益，而Ⅱ期高龄患者未见辅助化疗获益证据。其部分原因与高龄患者基础状态、伴随疾病导致不能耐受化疗或者相关死亡有关。基础状态较好的Ⅲ期高龄患者不排除能从联合化疗中进一步获益，Ⅱ期患者亦不排除从化疗中获益，但在目前明显缺乏证据的情况下更应谨慎评估和选择。

对于已经接受新辅助化疗的结肠癌（Ⅳ期），术后辅助化疗方案的选择应根据术前化疗的疗效进行判定。如果化疗有效，应选择相同化疗方案。如新辅助化疗使用FOLFIRI方案无效，则术后使用FOLFOX、FLOX或者XELOX。如化疗使用奥沙利铂联合方案无效，则术后可考虑观察。

转移性直肠癌R0术后化疗可参考结肠癌辅助化疗的经验。局限期直肠癌R0切除术后辅助化疗方案仍缺乏有统一的标准方案，以往研究多存在设计缺陷。选择单药氟尿嘧啶类化疗已经符合目前指南的基本原则，但联合化疗更适合具有较多预后不良因素的患者。

7 姑息化疗

对于完全无手术机会的结直肠癌姑息化疗是最主要的治疗手段，直肠癌和结肠癌姑息化疗的原则和方案基本一致。化疗方案包括了单药和联合方案，靶向药物包括抗EGFR单抗和抗VEGF单抗，如何选择NCCN有详尽的流程，此处不过多赘述。值得强调的是姑息化疗除了追求生存的延长外更要注重生活质量。因此，“打打停停”的间歇化疗是目前普遍采用的一种策略，要避免过度治疗。由于COIN研究、NORDICⅦ研究显示西妥昔单抗联合奥沙利铂未能进一步延长生存，在NCCN指南中已经被剔除。虽然COIN研究中亚组分析显示FOLFOX联合西妥昔单抗仍可延长生存，但是研究主要终点为阴性结果，亚组分析结果仅有一定的提示意义，加之例数较少，统计说服力不强。国内正在进行的一项Ⅲ期随机对照研究比较FOLFOX联合或未联合西妥昔单抗，最终结果有待观察。因此，如果全身治疗的目的为延长生存，在目前证据不足并且靶向药物费用昂贵的情况下，FOLFOX与西妥昔单抗联合不宜常规推荐使用。

8 术后标志物的监测和意义

肿瘤标志物对患者预后、疗效评价和复发监测均有重要意义。但在化疗或者随访过程中标志物出现升高后，治疗策略如何选择和调整常常给临床医师带来困惑，对此指南并没给出细致而明确的建议。对于标志物首先应判断其是否真实反映肿瘤的存在，是否与肿瘤密切相关。对于与肿瘤密切相关的肿瘤标志物的升高应观察其处于根治术后辅助化疗中、辅助化疗后随访中还是姑息化疗中。肿瘤标志物的变动趋势比其绝对滴度更重要。肿瘤标志物升高可以分为波动型、持续缓慢上升型和持续快速上升型，标志物的升高需要影像学证实复发。辅助化疗结束后随访期标志物升高的患者，应给予全面的体格检查，如胸腹盆腔强化CT检查，结肠镜检查，必要时行PET-CT检查。如无复发证据，继续监测，3个月后再次复查。但对于持续快速升高的患者必要时可考虑缩短复查间期。术后辅助化疗中出现肿瘤标志物持续缓慢上升的患者，肿瘤标志物的上升与影像学的进展可能存在较长的时间差。应给予全面的体格检查，胸腹盆腔强化CT检查，结肠镜检查，必要时性PET-CT检查。如无复发证据可继续原发方案化疗，3个月后再次复查。而辅助化疗中持续快速上升型患者，预后不良，短期内多出现复发进展。停药或者剔除不良反应大的药物均为可选择的策略之一。换用二线治疗亦有其合理性，但因为缺乏相应的循证依据，是否应换用二线治疗方案仍有较大争议。

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