黄建萍 赵晓艳 都 娟 肖丽丽

原发性肾病综合征(PNS)是儿童最常见的肾小球疾病之一。一直以来糖皮质激素是治疗PNS 公认的一线药物，有报道80% ～90%的PNS 患儿初始激素治疗可完全缓解，但76% ～93%容易复发，特别是有45% ～50%的患儿表现为频复发或激素依赖的难治性肾病［1］。目前对于频复发PNS 患儿多采用延长激素用药的疗程或加用其他免疫抑制剂(环孢素等)及细胞毒性药物(环磷酰胺等)，但长期或反复大剂量应用激素会导致患儿出现肥胖、高血压、糖尿病、骨质疏松和肾上腺皮质功能不全等不良反应，而应用免疫抑制剂或细胞毒性药物可出现骨髓抑制、性腺抑制和肾毒性等不良反应。

有研究显示，PNS 的频复发与血皮质醇水平低下有关［2］。而促肾上腺皮质激素(ACTH)是腺垂体分泌的一种多肽，可刺激肾上腺皮质的增生和促进内源性糖皮质激素的分泌，且不良反应较少，为临床应用ACTH 治疗PNS 提供了理论基础。Bomback 等［3］对21 例成人PNS 患者研究表明，ACTH 对于各种病理类型的PNS 均有较好的疗效，但尚未有ACTH 应用于儿童PNS 的报道。为此本研究纳入北京军区总医院附属八一儿童医院(我院)诊断为频复发或激素依赖PNS 患儿，观察ACTH 的疗效和不良反应，以期为ACTH 在儿童PNS 的应用提供证据支持。

1 方法

1.1 研究设计 本研究经过我院伦理委员会同意，选择来我院就诊的频复发及激素依赖的PNS 患儿，以间断给予ACTH 冲击治疗为ACTH 组;以经反复劝说家长，仅应用激素而拒绝加用免疫抑制剂或ACTH 的PNS 患儿为对照组。观察两组激素减量情况、复发次数、肾上腺皮质功能及不良反应。

1.2 诊断标准 根据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2000 年珠海会议制定的频复发及激素依赖PNS 的诊断标准:激素敏感:泼尼松足量治疗≤4 周尿蛋白转阴者;频复发:肾病病程中半年内复发≥2 次，或1 年内复发≥3 次;激素依赖:对激素敏感，但连续2 次减量或停药2 周内复发者。

1.3 纳入标准 ①年龄3 ～16 岁;②符合频复发及激素依赖性PNS 诊断标准;③PNS 复发时激素剂量≤隔日1 mg·kg－1;④6 个月内未用过其他免疫抑制剂。

1.4 排除标准 ①有使用ACTH 的禁忌证;②治疗前存在明显合并症，如严重感染、高血压、肝肾功能不全和血栓等;③患儿或家长不依从治疗者。

1.5 退出标准 ①各项症状或实验室检查指标严重缺项的病例;②临床观察过程中失访的病例;③因不良反应退出者。

1.6 治疗方案及分组 ①ACTH 组:复发时恢复激素用量，控制复发后开始减量，减量至复发或依赖剂量前的剂量开始应用ACTH 1 U·kg－1·d－1，最大剂量＜50 U，缓慢静脉滴注，1 个月应用3 ～5 d 为1 个疗程，2 个疗程后开始每月减激素1.25 ～5 mg，至激素停药后继续予ACTH 2 个疗程后停用，观察12 个月。②对照组:恢复激素用量控制复发后开始减量，观察12 个月。

1.7 肾上腺皮质功能的评价 在治疗前及治疗后3、6 和12 个月对两组患儿进行肾上腺皮质功能的评价。采用小剂量快速法ACTH1～39兴奋试验［4］，正常为ACTH 注射后血皮质醇浓度＞180 μg·L－1。

1.8 观察指标 ①ACTH 冲击治疗期间观察是否出现过敏、感染、高血压、消化道症状、血糖升高和心律失常等不良反应;②两组治疗前和治疗后3、6 和12 个月激素减量情况、复发情况、肾上腺皮质功能、身高、体重和骨密度的变化。应用双能X 线吸收法骨密度测量仪(HOLOGIC 4500A，USA)测定腰椎L1 ～L4 和左髋Ward 区骨密度，以骨矿化密度表示(g·cm2)。

2 结果

2.1 基线情况 2010 年9 ～12 月20 例患儿符合纳入标准。16 例曾予环磷酰胺冲击治疗，可将糖皮质激素减量维持不复发约1.5 年;4 例曾予霉酚酸酯，3 例有效，但减量后复发，1 例治疗无效。ACTH 组14 例，对照组6 例，两组性别、年龄、体重、病程及维持激素剂量的差异均无统计学意义(均P ＞0.05)(表1)。

表1 ACTH 组和对照组患儿基线情况(±s)Tab 1 Basic information in ACTH and control groups(±s)

表1 ACTH 组和对照组患儿基线情况(±s)Tab 1 Basic information in ACTH and control groups(±s)

Notes GC:glucocorticosteroid

Baseline ACTH group(n=14)Control group(n=6)4/2 Age(range)/years7.2 ±2.0(4－12)Male/female(n/n)10/4 7.3 ±1.2(5－12)32.0 ±15.5(22－45)Duration(range)/years Body weight(range)/kg 30.2 ±13.3(25－45)4.6 ±0.8(2－6)4.5 ±1.5(2－6)Dose of GC(range)/mg·kg －1，qod 0.6 ±0.06(0.4－0.8)0.7 ±0.04(0.5－0.9)

2.2 治疗效果

2.2.1 复发情况 ACTH 组12/14 例治疗过程顺利，未出现复发，其中2 例曾出现上呼吸道感染，尿蛋白有小波动，抗感染治疗后尿蛋白转阴，未增加激素剂量;2/14 例因感染尿蛋白波动，感染控制后尿蛋白仍+ + ～+ + +，予激素加量，尿蛋白转阴后减量，继续ACTH 冲击，其中1 例因感染后再复发，抗炎治疗无效，停用ACTH 改用他克莫司;13例完成ACTH 疗程进入分析。对照组5/6 例激素减量至复发前剂量时出现复发，激素加量至复发前剂量可控制复发;另1 例虽未出现复发，激素再次减量时出现了复发，激素恢复足量后复发控制。

2.2.2 激素减量情况 表2 显示，ACTH 组治疗后3、6 和12 个月激素剂量与治疗前差异有统计学意义(P ＜0.05);对照组治疗后3、6 和12 个月激素剂量与治疗前差异无统计学意义(P ＞0.05);ACTH 组与对照组治疗后6、12 个月激素剂量差异有统计学意义(P ＜0.05)(表2)。

表2 ACTH 组和对照组激素剂量(隔日，mg·kg －1)情况(±s)Tab 2 Dose of glucocorticosteroid (mg ·kg －1，qod)in ACTH and control groups(±s)

表2 ACTH 组和对照组激素剂量(隔日，mg·kg －1)情况(±s)Tab 2 Dose of glucocorticosteroid (mg ·kg －1，qod)in ACTH and control groups(±s)

Notes 1)vs before treatment，P ＜0.05;m:months

ACTH group(n=13)Control group(n=6)P Before treatment0.60 ±0.060.70 ±0.04＞0.05＞0.05 6 m after treatment0.20 ±0.041) 0.71 ±0.04＜0.05 3 m after treatment 0.40 ±0.021)0.65 ±0.03＜0.05 12 m after treatment 01)0.68 ±0.02

2.2.3 肾上腺皮质功能的评价 ACTH 组和对照组治疗前后血皮质醇水平如表3 所示。治疗前ACTH 组和对照组均存在肾上腺皮质功能低下，ACTH 组13 例在治疗3、6 和12 个月分别有9、11 和13 例肾上腺皮质功能恢复正常;对照组6 例12 个月治疗期间均表现为肾上腺皮质功能低下。

表3 治疗前后ACTH 组和对照组血皮质醇水平(±s)Tab 3 Serum cortisol before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表3 治疗前后ACTH 组和对照组血皮质醇水平(±s)Tab 3 Serum cortisol before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes m:months;1)before ACTH injection;2)30 min after ACTH injection

ACTH (n=13)Control(n=6)Before1)After2)Before1)After2)Before treatment 119 ±28 128 ±31 120 ±29 131 ±24 3 m after treatment 394 ±22 6 m after treatment 117 ±12 122 ±11 210 ±18 115 ±17 131 ±28 240 ±10 446 ±17 12 m after treatment 120 ±12 134 ±19 270 ±23 556 ±29

2.3 安全性

2.3.1 ACTH 治疗期间不良反应 ACTH 组2 例观察到不良反应，其中腰部皮疹1 例，于ACTH 治疗时出现，经抗过敏等对症处理后缓解，继续予ACTH 冲击治疗;心率加快1例，降低ACTH 静脉滴速后缓解，继续予ACTH 冲击治疗。

2.3.2 治疗前后身高、体重比较 ACTH 组治疗后6、12个月身高与治疗前差异有统计学意义(P ＜0.05)，对照组治疗前后身高差异无统计学意义(P ＞0.05)。ACTH 组治疗后3、6、12 个月体重与治疗前差异无统计学意义(P ＞0.05)，对照组治疗后6、12 个月体重与治疗前差异有统计学意义(P ＜0.05)，对照组治疗后3、6 和12 个月体重均显著高于ACTH 组(P ＜0.05)(表4)。

表4 治疗前后ACTH 组和对照组身高、体重比较(±s)Tab 4 Comparison of height and weight before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表4 治疗前后ACTH 组和对照组身高、体重比较(±s)Tab 4 Comparison of height and weight before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes 1)vs ACTH group，P ＜0.05;2)vs before treatment，P ＜0.05;m:months

ACTH (n=13)Control(n=6)Weight/kg Before treatment Height/cm Weight/kg Height/cm 125.9 ±23.5 30.2 ±13.3 126.9 ±24.3 32.0 ±15.5 3 m after treatment 33.4 ±14.41)6 m after treatment 126.5 ±25.1 29.5 ±13.9 127.1 ±24.4 127.6 ±20.52)31.3 ±13.3 127.3 ±22.3 35.2 ±14.61，2)12 m after treatment 128.7 ±24.22)31.9 ±13.4 127.6 ±18.5 36.0 ±18.51，2)

2.3.3 治疗前后骨密度比较 ACTH 组、对照组治疗前和治疗后3、6 和12 个月骨密度差异无统计学意义(P ＞0.05)，ACTH 组和对照组治疗后3、6 和12 个月骨密度差异无统计学意义(P ＞0.05)(表5)。

表5 治疗前后ACTH 组和对照组骨密度(g·cm2)比较(±s)Tab 5 Comparison of bone mineral density before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

表5 治疗前后ACTH 组和对照组骨密度(g·cm2)比较(±s)Tab 5 Comparison of bone mineral density before and after treatment between ACTH and control groups(±s)

Notes m:months

ACTH (n=13)Control(n=6)Lumbar vertebrae Left hip Lumbar vertebrae Left hip Before treatment 0.586 ±0.120 0.634 ±0.091 0.587 ±0.110 0.625 ±0.141 3 m after treatment 0.596 ±0.078 0.632 ±0.128 0.579 ±0.091 0.617 ±0.097 0.614 ±0.089 12 m after treatment 6 m after treatment 0.595 ±0.112 0.629 ±0.141 0.577 ±0.062 0.593 ±0.131 0.630 ±0.093 0.568 ±0.062 0.607 ±0.121＞0.05 P ＞0.05＞0.05＞0.05

3 讨论

目前对儿童PNS 频复发的机制尚未完全明确，但多数学者认为血皮质醇水平降低，是PNS 复发的主要原因之一。2007 年Abeyagunawardena 等［5］检测了17 例PNS 患儿的肾上腺皮质功能，结果显示62.5%的患儿存在肾上腺皮质功能抑制，即便是隔日激素治疗也会抑制肾上腺皮质功能。随访3 年中，肾上腺皮质功能低下的患儿其复发次数明显高于肾上腺皮质功能正常的患儿。

ACTH 是腺垂体合成和分泌的一类神经内分泌多肽，是黑素皮质素受体(MC1-5R)的激动剂［6］。ACTH 可促进肾上腺皮质合成和分泌糖皮质激素。动物实验表明，切除动物腺垂体后，糖皮质激素分泌停止，肾上腺皮质束状带和网状带萎缩;补充ACTH 后，萎缩的肾上腺组织及其分泌功能得以恢复［7］。以上研究为ACTH 治疗儿童频复发或激素依赖PNS 提供了理论依据，但在临床上ACTH 治疗对频复发和激素依赖PNS 患儿是否有效目前国内外尚未有相关报道。

本研究对14 例频复发及激素依赖PNS 患儿进行了ACTH 治疗的初步探索，结果显示与治疗前相比，在治疗后3、6 及12 个月ACTH 组口服激素剂量显著下降(P ＜0.05)，12 个月的观察期内13 例患儿均能顺利将激素减量至停药，而对照组激素剂量在12 个月观察期无显著变化(P ＞0.05)。从复发情况来看，ACTH 治疗组观察期12 例无复发;2 例因感染尿蛋白波动，感染控制后尿蛋白仍阳性，予激素加量，尿蛋白转阴后激素减量，继续ACTH 冲击，其中1 例感染后再次复发，抗炎治疗无效，停用ACTH 改用他克莫司。ACTH 组13 例在治疗12 个月时肾上腺皮质功能恢复正常，而对照组6 例肾上腺皮质功能在12 个月观察期内持续异常，考虑与长期激素治疗反馈性抑制丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，导致肾上腺皮质功能长期受抑有关。以上结果提示，ACTH 可改善PNS 患儿的肾上腺皮质功能，可降低激素的用量，减少复发。

本研究显示，ACTH 冲击治疗期间不良反应少且较轻，仅有2 例轻微不良反应，对症处理后缓解，不影响ACTH 的继续冲击治疗。对患儿身高、体重和骨密度的12 个月观察显示，ACTH 治疗不影响患儿的身高，不会使体重显著增加，而对照组患儿身高生长明显受限，体重也较治疗前显著增加。ACTH 组和对照组12 个月观察期间骨密度无显著变化，对照组考虑可能与激素治疗同时口服钙剂有关。以上结果说明ACTH 冲击治疗的长期不良反应较小，安全性较好。

总之，ACTH 治疗对于改善频复发及激素依赖的PNS患儿的肾上腺皮质功能、减少复发次数及减停激素有一定的效果，且不良反应较少，有较好的应用前景，鉴于本研究的样本量较小，仍需扩大样本量并开展多中心研究加以验证。

［1］中华医学会儿科分会肾脏病学组. 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一). Chin J Pediatr(中华儿科学杂志)，2009，47(2):167-170

［2］Bomback AS，Tumlin JA，Baranski J，et al. Treatment of nephrotic syndrome with adrenocorticotropic hormone (ACTH)gel.Drug Des Devel Ther，2011，5:147-153

［3］He X，Xue P，Xu X，et al. Short-term administration of ACTH improves plasma lipid profile and renal function in kidney transplant patients.Transplant Proc，2006，38(5):1371-1374

［4］Zhang Y(张焱)，Huang JP，Yao Y，et al. Preliminary study on evaluating adrenal function in nephrotic syndrome patients by low-dose rapid ACTH1-39 stimulation test. Chin J Evid Based Pediatr(中国循征儿科杂志)，2008，13(3):186-189

［5］Abeyagunawardena AS，Hindmarsh P，Trompeter RS. Adrenocortical suppression increases the risk of relapse in nephrotic syndrome.Arch Dis Child，2007，92(7):585-588

［6］Lindskog A，Ebefors K，Johansson ME，et al. Melanocortin 1 Receptor Agonists Reduce Proteinuria. J Am Soc Nephrol，2009，21(1):1-9

［7］Mao QY(毛庆岩)，He XZ，Xu XL，et al. Influence of ACTH on serum lipoprotein levels and renal function in a hyperlipidemic rabbit model.Journal of Practical Medicine(实用医学杂志)，2010，26(11):1919-1921