张 婧 综述黄国英 审校

先天性心脏病(简称先心病)是指胚胎发育时期心脏及血管组织发育异常而导致出生时即存在的心脏、血管结构及功能异常。国内外关于先心病的发病率报道不一，但均占据出生缺陷的第一位。国外最新统计数据显示先心病的发病率为5.4 ～16.1/1 000［1］。国内根据医院出生缺陷监测显示2007 年先心病发病率为25.1/10 000［2］。

1 先心病的病因及危险因素

目前一致认为先心病是由遗传因素、环境因素单独作用或共同作用所导致的，其中由遗传及环境因素共同作用所致的先心病占总数的75% ～90%［3］。妊娠早期尤其是妊娠前3 个月是胎儿心血管发育的关键时期，孕妇在这一时期受到不良环境因素的影响，容易导致胎儿心脏缺陷畸形，发生先心病。

1.1 遗传因素 先心病具有一定程度的家族发病趋势，国内研究发现孕妇有无先心病家族史可影响儿童先心病的发病率［4］，国外则报道不同类型先心病的同胞再发风险率为2% ～3%，子女再发风险率为5% ～10%，较普通人(0.4% ～1%)高［5］。

1.1.1 染色体异常 与先心病有关的染色体异常主要包括染色体核型异常及染色体微缺失。由染色体异常引起的先心病约占5%，常表现为遗传综合征所引起的全身各系统畸形的一部分，因为即使染色体有极轻度的畸形也可使很多基因位置异常而影响到除心脏之外的其他方面的结构异常。

染色体核型异常易合并先心病;某些先心病患儿的染色体核型异常发生率明显升高。黄国英等［6］对复旦大学附属儿科医院1990 年1 月至2006 年12 月进行染色体核型检查的4 046 例患儿进行回顾性分析，诊断先心病391例，其中染色体核型异常185/391 例(47.3%)，157/185 例核型表现为唐氏综合征，4/185 例核型表现为Turner 综合征。提示染色体核型异常与先心病间存在密切的关联。北京大学人民医院的研究结果则提示先心病患儿染色体核型异常多为三体型(表1)［7］。因此对于染色体异常患儿应常规进行心脏检查。

表1 染色体核型异常有关的伴心血管畸形的遗传综合征［7］

除染色体核型异常外，染色体微缺失也与先心病的发生密切相关。随着细胞遗传学染色体分析技术荧光免疫原位杂交技术(FISH)的出现，研究发现了常规G 显带染色体核型分析方法未能检测到的染色体微缺失异常。

Khositseth 等［8］对61 例圆锥动脉干畸形的患儿外周血染色体应用22q11 探针进行FISH 分析，有9 例存在染色体22q11 微缺失，而这些患儿外周血染色体G 带分析核型均正常。提示染色体22q11 微缺失与圆锥动脉干畸形密切相关。染色体22q11 微缺失最常见的先天性心血管异常是圆锥动脉干畸形，包括法洛氏四联症、法洛氏四联症合并肺动脉闭锁、共同动脉干和主动脉弓断离［9，10］。

值得注意的是，在6% ～28%的先心病患儿中，其父(母)存在染色体22q11 微缺失，这对于再次怀孕时的遗传咨询有重要意义［11］。

另外，Wu 等［12］发现临床诊断为Williams 综合征的患者中，FISH 检测结果显示约90%的个体存在染色体7q11.23 微缺失。另一项研究则发现Alagille 综合征患者中，3% ～7%存在染色体20p12 缺失［13］。

1.1.2 单基因遗传缺陷 单基因遗传缺陷所致的先心病仅占所有先心病的很小一部分。引起心脏发育异常的单基因突变大多发生在那些对胎儿各系统发育有较大影响的基因上，如转录因子，因此与染色体异常所致先心病一样，患儿常表现为某个综合征而不是单独存在的心脏畸形。临床上常见的单基因遗传性心血管疾病有:Nonan 综合征、Holt-Oram 综合征、二尖瓣脱垂综合征和Alagille 综合征等。

目前较为肯定的引起先心病的基因有:心脏特异转录因子NKX2-5、TBX5 和GATA4。在心脏早期发育中，上述3个转录因子间有密切的相互作用，位于许多基因的上游，可能以复合体的形式在心脏发育调控中发挥着中枢性作用［14，15］。已证实Jagged1 配体介导的Notch 信号通路调控心脏发育的多个阶段［16］，Notch 信号通路配体JAG1 基因突变可导致Alagille 综合征的发生［17］;除此之外，多个研究也证实转录因子Pax43、Comexin43、AP-2b 和ZIC3 因子在先心病的形成中有重要作用。

1.1.3 多基因遗传缺陷 多基因遗传缺陷通常与环境因素共同作用，即在多基因遗传的基础上，由环境致畸因子作用引起先心病。多数表现为单纯的心血管畸形而不伴其他系统的畸形，约占全部先心病的90%。

同型半胱氨酸(Hcy)代谢过程中的重要酶5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR 基因677Cy T 突变是先心病的危险因素之一。Junker 等［18］发现母亲MTHFR 677TT 基因型与后代心脏结构畸形(肺动脉狭窄、左心发育不良综合征和主动脉缩窄)显著相关。国内研究也显示MTHFR 677位点突变与动脉导管未闭和房间隔缺损有关［19］，而刘虹等［20］则报道母亲该基因位点突变与子女先心病的发生无关，可能与不同研究的样本量及病例不同有关。Frosst等［21］认为MTHFR 677TT 基因型将导致酶活性下降，叶酸水平下降，使心脏毒性物质Hcy 浓度升高，从而导致先心病的发生。但MTHFR 677 TT 型和CT 型个体在低叶酸水平状态时才表现为高Hcy 血症，或症状加重。且Hcy 升高程度依赖于体内叶酸的水平，纯合突变型个体内若具有较高的叶酸水平，则不会表现高Hcy 血症。体内叶酸水平、MTHFR 基因突变分别从环境及遗传因素方面共同作用而引起先心病。

类似的基因还有HOXC5 及活化T 细胞核因子基因NFATC1。宫立国等［22］发现HOXC5 基因3＇侧翼序列的SNP 位点rs2071450 与先心病存在相关性，具有G 等位基因者发生先心病的危险性相对较高。另1 项研究则发现NFATC1 可能是室间隔缺损、房间隔缺损及二瓣叶型主动脉瓣的易感因子［23］。

1.2 环境因素 与先心病有关的环境因素可分为化学(药物、环境化学物质)、物理、生物和心理社会4 类因素。不同于遗传因素，环境因素是可修饰的，可以人为避免不利的致畸因素而预防先心病的发生。

1.2.1 化学因素

1.2.1.1 药物 受精后3 ～8 周是胚胎发育的重要阶段，最易受药物和外界环境的影响而致畸。受精8 周后，即停经10 周后，各器官已分化完成，孕妇用药引起畸胎的可能性有所降低［24］。但是某些药物如乙醇和烟草，对胎儿的危害是贯穿整个妊娠阶段的。孕妇用药时还要考虑该药物是否能通过胎盘屏障进入胎儿体内，影响胎儿正常发育和功能。

1.2.1.1.1 治疗性药物暴露 FDA 按照药物在妊娠期应用时的危险性将其分为A、B、C、D 和X 类。X 类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。

具有心脏致畸作用的药物包括，①沙利度胺:即反应停，是一种强致畸原，孕早期少量服用(50 mg)即可导致畸形发生，可导致室间隔缺损、房间隔缺损及圆锥动脉干畸形等［25］。②维生素A 及衍生物:维生素A 是X 类药物，大剂量口服也可致畸，维生素A 的衍化物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物，也是X 类药物，可导致室间隔缺损的发生;值得注意的是，维生素A 缺乏也可以导致出生缺陷［26］。③抗癫药:在1 项志愿者调查中，母亲在妊娠期的前3 个月使用锂剂治疗的225 例婴儿中有8%患有严重先天性心脏畸形［27］;有研究显示，使用苯妥英使先心病风险提高3.7倍，抗癫药使先心病风险增加1.6 倍［28］。

其他可能与先心病发病相关的药物包括，非甾体类抗类药、叶酸拮抗剂、皮质类固醇、去氧肾上腺素、抗肿瘤药物、治疗不孕的药物和抗哮喘药物等，上述药物可造成胎儿心脏异常，但有些药物的心血管致畸作用较弱且有争议。

1.2.1.1.2 非治疗性药物暴露 ①乙醇(酒精):乙醇在FDA 分类中饮酒量少属D 类，量多即归入X 类。1973 年Jones 和Smith 首先报道胎儿酒精综合征，现逐渐认识到妊娠期饮酒的一系列致畸效应，包括心血管畸形。Grewal等［29］病例对照研究发现，妊娠期饮酒会增加D 型大动脉转位的风险。桂永浩等［30］以医院为基础的病例对照研究结果显示，母亲在孕早期饮酒会增加胎儿发生先心病的风险(OR=4.869)。②烟草:Karatza 等［31］进行病例对照研究提示妊娠期吸烟会增加后代患先心病的风险(OR=2.75，P=0.000 01)，且这一效应会随着暴露量的增大而增加。既往多项研究也与上述结果一致。但也有一些研究提示吸烟与先心病的发生无关。虽然目前的研究结果并不一致，但是通过动物实验，已经证实烟草制品及吸烟产生的烟雾中的许多成分对动物胚胎具有毒性及致畸性，其中，尼古丁和CO 都可以进入胎盘循环，使血管收缩，导致胚胎缺氧。如果缺氧达到一定程度，就可能产生致畸效应及胚胎毒性［32］。因此，吸烟(包括被动吸烟)对出生缺陷(包括先心病)的促进作用是一致的、肯定的。③可卡因:母亲吸食可卡因可增加后代发生膜型室间隔缺损的风险(OR =2.4)。可卡因作为一种血管收缩剂，可能导致血管异常及血流灌注异常，与膜型室间隔缺损的发生原因相同。除此之外，还有研究提示可卡因与圆锥动脉干畸形有关。另外，文献报道妊娠期母亲应用去氧麻黄碱和大麻等毒品也与先天性心血管畸形相关。母亲吸食大麻，后代发生单纯性室间隔缺损的风险增加2 倍［33］。④咖啡因:咖啡因可以通过胎盘。目前尚无明确证据显示咖啡因与先心病的发生相关。

1.2.1.2 环境化学物质 随着现代化和工业化的飞速发展，城市化水平的不断提高，生活中接触到有害物质机会越来越多。妊娠期接触这些物质不仅可影响孕妇的健康，也能影响胎儿的正常发育，发生各种出生缺陷，包括先心病。

1.2.1.2.1 空气污染 Ritz 等［34］对美国加利福尼亚州南部地区1987 至1993 年出生的9 000 例婴儿研究发现，随着CO 水平的增加，孕妇生育室间隔缺损患儿的风险增加，OR2ndquartile= 1.62，95% CI:1.05 ～2.48，OR3rdquartile=2.09，95% CI:1.19 ～3.67，OR4thquartile= 2.95，95% CI:1.44 ～6.05，空气中臭氧水平的增加导致后代主动脉缺损的发生增加，OR = 1.56，95%CI:1.16 ～2.09。同时该研究还发现，生活在最高污染水平地区的妇女(OR =2.95，95%CI:1.44 ～6.05)，生育先心病患儿的风险是无污染地区妇女的3 倍(OR=2.09，95%CI:1.19 ～3.67)，而中度污染地区的风险是无污染地区的2 倍(OR =1.62，95%CI:1.05 ～2.48)。另一项研究发现，空气中CO、NO2和SO2等污染物与房间隔缺损、主动脉缩窄和法洛四联症等有相关性［35］。

1.2.1.2.2 水污染 三氯乙烯是工业上常用的一种金属脱脂剂，也是一种常见的且可以持续存在的水污染物。有证据表明三氯乙烯与先心病的发生相关。Goldberg 等［36］研究发现，父母生活地区饮用水中污染有三氯乙烯，其后代发生先心病的风险较非三氯乙烯暴露组增加3 倍，但该研究未评估母亲饮用水摄入量与先心病风险间的关系。Shaw等［37］研究发现，后代先心病风险随着母亲妊娠早期自来水摄入量的增加而升高。Hwang 等［38］研究发现饮用水消毒剂是增加心脏缺损发生的危险因素。氯消毒法在饮用水中残留的副产物与发生心脏缺陷的OR 值为1.37(95%CI:1.0 ～1.89)。发生房间隔缺损的危险度随水中氯化物的暴露程度增高而明显增加。

1.2.1.2.3 化学剂 由于化学溶剂由多种化学物质组成，剂量、接触方式的界定较难，这方面的深入研究显得较为困难。目前研究认为，母孕期接触染料、油漆或印刷原料等化学物质与先心病的发生有关。孕早期接触农药的母亲较未接触者娩出先心病患儿的风险高8.62 倍［39］。暴露于除草剂或灭鼠剂与娩出大动脉错位的患儿有关［40］。动物实验证明，胚胎暴露于除草醚会导致先天性心脏缺损，主要发病机制是影响重要细胞的迁移、增殖和凋亡，改变心内膜垫的形成或成熟，最常见的畸形是室间隔缺损［41］。

1.2.2 物理因素

1.2.2.1 辐射 包括X 射线、微波、无线电波、电视、雷达探测、手机和电脑等电磁幅射，相关研究不多。最新发现，先心病与妊娠期太阳活动(solar activity)和宇宙射线相关。Stoupel 等［42］研究79 085 例婴儿，其中1 739 例被诊断为先心病，发现先心病与太阳活动密切相关(r = 0. 5，P ＜0.000 1)，与宇宙射线活动相关(r = -0.45，P ＜0.000 1)，并且太阳活动前1 年分娩比太阳活动时分娩的相关性更高，概率更大。

1.2.2.2 噪声 桂永浩等［30］采用以医院为基础的病例对照研究显示，孕早期噪音环境(OR =2.960)是先心病发生相关的危险因素。

1.2.3 生物因素

1.2.3.1 感染性疾病 ①TORCH:国内外多项研究均表明孕早期感染TORCH 会增加胎儿发生先心病的风险。王晓明等［43］收集先心病及对照组的心脏组织石蜡标本，用PCR 或RT-PCR 技术进行病毒基因的检测，在先心病患者的心脏组织中发现有TORCH 病原体基因。育龄妇女感染TORCH 后一般症状轻微或无症状，史华庭等［44］对山东莱州市5 575 名育龄妇女进行TORCH 免疫学检查，发现婚前、孕前的育龄妇女中TORCH 感染的发生率达6.25%。因此，妇女婚前、孕前进行TORCH 免疫学检查对预防新生儿先心病等有一定的价值。②风疹:WHO 先天性缺陷合作研究中心对1982 至2003 年出生的3 883 165 例婴儿进行研究，19 184 例有多发畸形，其中43 例婴儿诊断为先天性风疹综合征(CRS)，30/43 例存在先心病［45］。国内多位学者通过PCR 荧光定量方法发现先心病患者心肌组织中风疹病毒基因检出率明显高于对照组［43，46］。Robertson 等［47］则通过流行病学调查及干预试验，确定风疹病毒是先心病的危险因素。母亲感染风疹病毒，可导致后代出现动脉导管未闭、肺动脉瓣异常、外周肺动脉狭窄和室间隔缺损。母亲在育龄期接受风疹病毒免疫预防，可有效消除风险。③发热性疾病及呼吸道感染:母亲在孕期最初3 个月患发热性疾病，胎儿患先心病的风险将增加2 倍。有可能是潜在病原体的直接作用，也有可能是细胞凋亡改变，而细胞凋亡与心脏形成有关。在一些发热病例中，临床表现为上呼吸道感染或流行性感冒，提示呼吸道病毒感染也是先心病的危险因素。仇小强等［39］发现孕早期上呼吸道感染(OR =4.806，95%CI:2.092 ～11.04)可能增加子代发生先心病的危险。④微小病毒:Wang 等［48］在先心病患者心肌组织细胞中检测到微小病毒B19 DNA，提示宫内微小病毒B19感染可能与先心病有关。B19 病毒经胎盘进入胎儿后，可能与心肌细胞膜上的P 抗原结合，从而影响心脏的发育。

1.2.3.2 妊娠合并症及母亲状况 ①糖尿病:糖尿病合并妊娠可引起多种先心病的发生，如法洛四联症、大动脉转位、右室双出口、房间隔缺损、室间隔缺损和房室共道等［49］。发病机制可能为高血糖导致氧化应激，使心脏神经嵴表达因子受抑制，从而导致神经嵴细胞在迁移过程中凋亡，引起心脏流出道缺陷。另一种假设认为异常的血糖水平扰乱胚胎的某一调节基因，导致胚胎毒性凋亡［50］。研究显示，孕前及孕期严格的血糖控制可以降低先心病的发病风险［51］。②苯丙酮尿症:母亲患有苯丙酮尿症而未经治疗，后代先心病的发病率超6%，较一般人群(0.8%)增加6倍以上［52］。最常见的心脏畸形为法洛四联症、室间隔缺损、动脉导管未闭和单心室。在孕前及孕期进行严格饮食控制，先心病风险将会降低［53，54］。③高Hcy 与叶酸水平:20 世纪90 年代，Shaw 等［55］通过回顾性病例对照研究发现，孕早期补充含叶酸的复合维生素，可减少圆锥总干缺损和肢体畸形发生率。杨江帆等［56］通过前瞻性队列研究发现孕早期服用叶酸可减少先心病的发生，尤其是严重复杂先心病的发生。近年实验研究发现，母亲高Hcy 血症可引起神经管畸形和先心病等出生缺陷。Hobbs 等［57］研究发现，高Hcy 血症妊娠妇女其胎儿患先心病风险增高(OR =1.64，95%CI:1.41 ～1.91);同时具有高Hcy 血症、吸烟及MTHFR CC 基因型的妇女，后代先心病风险显著增高(OR=11.8，95%CI:2.59 ～53.3)。叶酸的保护作用可能与降低血浆Hcy 水平有关。④年龄:1 项关于非染色体出生缺陷的研究表明，孕妇年龄35 ～40 岁，其后代患先心病的风险增加，OR=1.12，95%CI:1.03 ～1.22，其中右室流出道畸形OR=1.28，95%CI:1.10 ～1.49，三尖瓣闭锁OR =1.24，95%CI:1.02 ～1.50［58］。另1 项研究显示，孕妇年龄超过30 岁，后代患大动脉转位的风险增加［59］。⑤生育史:不良生育史与先心病的发生相关。既往流产史可增加法洛四联症的发病风险(OR =1.5，95%CI:1.0 ～2.2)，既往死产史可增加非染色体性房间隔缺损的发病风险(OR =5.61，95%CI:1.94 ～16.21)，既往早产史可增加房间隔缺损的发病风险(OR=2.1，95%CI:1.24 ～3.4)［60］。

1.2.3.3 父亲状况 既往研究多注重于母亲与后代患先心病之间的关系，也有研究表明父亲在后代先心病的发病中可能起到不可或缺的作用。早期研究发现，父亲年龄的增长与发生肺动脉狭窄、房间隔缺损和室间隔缺损等先天性心脏畸形有关。随着父亲年龄的增长，精子染色体异常及DNA 突变概率增加。研究还发现，父亲年龄＜20 岁，其后代发生室间隔缺损的危险度增加［61］。但近期研究结果更多的提示父亲年龄增长与先心病的发生无明显相关性［62，63］。

Sung 等［64］研究发现，父亲的工作也可能与先心病的发生有关。父亲的工作长期暴露于有机溶剂，会增加先天畸形的发生，尤其是先天性心脏畸形(OR=5.06)而导致的婴儿死亡。不过这项研究的样本量较小，结果推广具有一定的局限性。另1 项研究发现孕前半年父亲铅暴露与子代先心病的发生存在显著相关性(OR =4.516，P ＜0.05)［65］。父亲的职业环境在遗传咨询中也是不容忽视的因素，寻找自然流产史夫妇的高危因素，对预防子代先心病的发生尤为重要。

1.2.4 心理及社会因素 刘凤等［66］对1996 至2006 年安徽省马鞍山市确诊的先心病患儿按1∶2 配对进行病例对照研究，研究结果提示孕早期发生重大负性生活事件可能增加先心病的发生风险，与早期国内外文献报道一致。这为先心病的病因学研究提供了新的思路。母亲在孕期受到精神的极度刺激或长时间刺激时，可产生消极的情绪，可能导致某些激素如儿茶酚胺的释放，在胚胎发育的关键期导致心脏发育异常。

2 先心病的预防措施

WHO 将预防措施分为三级预防:一级预防:即孕前预防。针对导致先心病的原因及可能的危险因素，在孕前采取各种有效措施。二级预防:提高产前诊断技术，选择性终止妊娠，减少先心病的发生。三级预防:对出生后患儿的各种畸形进行积极的治疗，及早治疗，提高生存质量。

2.1 一级预防 先心病的病因复杂，是多种因素共同作用形成，明确的先心病的病因很少，但已知有许多因素在其发生过程中具有重要的作用，应该针对这些明确的病因及可能的危险因素，在孕前采取各种有效措施，预防先心病的发生。

2.1.1 普及健康教育 健康教育是出生缺陷预防的重要措施，将先心病的严重危害、病因及预防措施等科学知识列为群众健康教育的重点内容，使整个社会认识到预防的重要性，由被动预防到主动预防，将预防工作提前到婚前、孕前，改造良好的妊娠环境，减少先心病的发生。

2.1.2 积极监测环境因素，治理环境污染 环境污染对先心病的影响是毋庸置疑的。环境污染是可控制因素，需要政府及公民共同努力。

2.1.3 开展孕前检查 婚前健康检查是预防先天性疾病、遗传性疾病、降低出生缺陷和提高出生人口素质的第一道防线。自2003 年10 月我国开始实施新的婚姻登记条例以来，全国婚检人数急剧减少，全国婚检率由2002 年的68.0%下降到2004 年的2.67%［67］，导致先心病不能早期发现和及时采取措施。广东省妇幼卫生监测的数据显示，广东新生儿先心病年发病率2002 年为7.6，婚检取消后第1 年升至45.6，2004 年达49.1。

为预防先心病的发生，应在育龄青年中加强孕前检查的宣传教育工作，开展如下孕前检测:①对孕前妇女进行TORCH 特异性抗体检查，尤其是有饲养或接触宠物史或其他接触史者应于计划妊娠前3 ～5 个月进行TORCH 特异性抗体检查，阴性者及时接种疫苗以获得免疫力，阳性者推迟计划妊娠期以避免可能的急性感染阶段。②糖尿病检测，及时在孕前采取合理的治疗方案。有相当数量的孕妇孕前可能未诊断出糖尿病，单纯的血糖控制不能解决由此产生的一系列问题，提示健康教育及婚检的必要性。③苯丙酮尿症筛查，苯丙酮尿症母亲血苯丙氨酸浓度与先心病发病率呈现一定量效关系。苯丙酮尿症患者严格进行低苯丙氨酸饮食，控制血液丙氨酸浓度，后代发生先心病的风险将会降低［52］。Rouse 等［68］对526 名血苯丙氨酸浓度＞240 μmol·L-1的育龄妇女进行为期4 年的随访，结果显示，在孕前、妊娠～10 周、妊娠～20 周和妊娠20 周后行严格饮食控制者，其后代先心病的患病率分别为0、4%、14% 和13%。建议，苯丙酮尿症患者应在受孕前或妊娠早期(8 周前)行低苯丙氨酸饮食。

2.1.4 孕前优生及遗传咨询 从优生优育角度出发，应该有准备、有计划的怀孕，避免大龄生育。选择最佳的生育年龄，女性的最佳生育年龄为24 ～29 岁，男性的最佳生育年龄为25 ～35 岁。

对于有以下高危因素的夫妇，孕前进行遗传咨询很有必要。①家族中有多人患先心病或有其他遗传病史。②以前有过原因不明的流产、死胎、死产或曾生育过畸形儿的孕妇。③具有前面所述的妊娠合并症。④具有危险因素暴露史。

有研究对行胎儿心脏超声检查的产次在出生后进行心脏超声检查确认，分析先心病发病率与相关危险因素的关系。发现在母亲没有危险因素的产次中，出生后确认先心病的概率为0.83%;在有母亲危险因素的产次中，出生后确认有先心病的概率为6.00%，在有胎儿危险因素的产次中，出生后确认先心病的概率高达45.90%［69］。有研究发现［70，71］，多数先心病患儿的母亲并没有明确的生育先心病患儿的高危因素，因此应提倡在低风险人群中普及先心病的筛查。

2.1.5 重视孕前及孕期保健 ①合理营养，控制饮食。日常服用含叶酸的复合维生素。国外一项以人群为基础的病例对照研究显示，日常服用含叶酸的复合维生素，后代患先心病风险下降25%(OR =0.76，95%CI:0.60 ～0.97)［72］。Shaw 等［73］通过回顾性病例对照研究发现，孕早期补充含叶酸的复合维生素，可降低圆锥动脉干畸形发生风险30%。对于糖尿病患者及苯丙酮尿症孕妇，更要注意严格控制饮食，维持正常状态。②杜绝吸烟、饮酒、吸毒等不良生活习惯，合理调整心理状态，保持心情愉快。③避免接触猫狗等动物，必要时在怀孕前3 个月接种风疹疫苗。美国1969 年开始广泛接种风疹疫苗，美国CDC 数据显示，1969 年至1982 年CRS 患儿数量减少约10 倍［74］。澳大利亚于1971 年开始实行风疹疫苗免疫计划，1977 年CRS 患儿数量由1971 年的120 例下降到20 例［75］，说明风疹免疫预防可有效降低先心病发病风险。需要注意的是，目前存在多种风疹疫苗接种方案，选择合适的接种方案至关重要［76］。④避免与流感及发热性疾病患者接触，以免感染。⑤避免接触农药、有机溶剂等有毒有害物质。⑥避免接触放射线等有害物质。⑦如需用药(包括非处方药)治疗，应听从医生指导。

用药应该遵循以下原则:①根据孕周大小，在孕初3 个月要特别慎重，能不用的药物尽量不用，可以推迟治疗的则推迟治疗，尽可能采用对药物代谢有详细说明的药物;②根据药物可能对胎儿影响程度不同，选择对胎儿影响最小的药物，能单独用药治疗的应避免联合用药;明确对胎儿有心脏致畸作用的药物不能应用。③新药和老药同样有效时，应选用老药，因新药临床应用时间短，缺乏对胎儿安全性的可靠依据;④用药时应严格掌握剂量及持续时间，合理用药，及时停药，分娩时用药应考虑对新生儿的影响;⑤当孕妇病情确实需要使用对胎儿有影响的药物时，则应充分权衡利弊后使用，根据病情随时调整用量，及时停药，必要时进行血药浓度监测。

2.2 二级预防 是目前预防出生缺陷的主要手段。可实施的项目主要为诊断性干预。高敏感度、高特异度的产前诊断方法对早期发现胎儿心脏缺陷、避免出生缺陷、减少家庭和社会负担意义重大。

2.2.1 胎儿超声检查 超声检查具有无创伤性，可多次重复检查，对胎儿先心病的诊断敏感度和特异度均较高，因而是目前首选的诊断方法。应重视孕中期的初次超声检查及孕晚期的重复超声检查。多次超声检查可使先心病在产前的检出率达到最大。

选择最佳超声检查时间对检出胎儿心脏畸形，避免漏诊、误诊具有重要的临床价值。超声显示胎心四腔结构以及主、肺动脉交叉关系需在孕10 周以后，但由于心脏结构的复杂性和先心病种类的多样性，加之胎儿运动多变的体位、快速的胎心率、有限的透声窗及胎儿特殊的血液动力学等原因，使先心病成为最难诊断的胎儿畸形。孕20 周前因胎儿较小，心脏结构显示欠清晰，易漏诊，妊娠晚期因胎位相对固定，胎儿骨骼遮挡影响心脏显像，故胎儿心脏超声检查最佳时间应在孕20 ～26 周。此时胎儿心脏发育已趋向完善，离探头又近，骨影遮挡又少，且胎儿活动度较大，胎位尚未固定而易调整，心脏图像显示清晰，能有效提高胎儿心脏畸形筛查准确率。

利用多普勒彩色超声技术可早期诊断胎儿心脏发育畸形，尤其对严重胎儿心脏畸形的诊断具有重要的临床应用价值，以及时采取医学干预措施，降低先心病胎儿出生。翁萍等［77］对产前检查的3 265 例孕妇进行回顾性分析，显示彩色多普勒超声技术对胎儿心脏畸形确诊率为82% ，胎儿缺陷的超声诊断与产后临床符合率为100%。

二维超声是检测先心病最常用、最简便的诊断方法，但实时三维超声心动图能够实时显示心脏与大血管各结构的形态、管径、方位、走行、空间关系及运动状况，为临床先心病提供了非常重要及准确的诊断依据。Liang 等［78］应用RT-3DE 结合van praagh 节段分析法来判断心室位置、心室与大动脉连接关系后认为，该技术为诊断复杂型先心病提供了更全面的信息，是一种更准确的方法。Simpson等［79，80］研究发现，妊娠早期利用超声测量胎儿颈项透明层(NTT)厚度对先心病有一定诊断价值，但该项检查目前应用存在局限性，在44%至86%的先心患儿中，NTT 值正常［81］。

2.2.2 遗传学检测 尽管胎儿超声检查的广泛应用可以获得相应的胎儿产前影像学资料，但这不是确诊的标准。进一步进行遗传学检测及遗传咨询是必需的。①染色体核型分析:通常采用羊水中的细胞、绒毛膜细胞进行染色体核型分析，可发现5%先心病患者有染色体异常。②FISH:对具有高危因素的孕妇，如果染色体核型分析未能发现异常，应该考虑进行FISH 检测，可检测到核型分析未能检测到的染色体微缺失异常，可发现12%先心病患者有染色体异常［69］。③DNA 突变检测:通常采用PCR 及测序技术。

2.2.3 母体血清生化标志筛查 研究表明，在对先心病尤其是与染色体异常相关的先心病的产前诊断上，血清学检测比超声检查及遗传学检测更容易普及，具有自身的优势。研究发现，3 种生化指标(AFP、血清游离绒毛膜促性腺激素和游离雌激素)联合应用可使唐氏综合征的检出率＞75%。唐氏综合征AFP 和游离雌激素值均降低，而血清游离绒毛膜促性腺激素明显升高，筛查阳性者应进行产前胎儿染色体核型分析。Jelliffe-Pawlowski 等［82］检测孕妇3 ～个月的血清AFP、hCG 及uE3 水平，发现后代发生先心病组的孕妇与未发生先心病组孕妇相比，AFP 水平异常升高，hCG 及uE3 水平则降低。以上研究结果提示母亲血清AFP、hCG 及uE3 水平可作为预测先心病的生物学标记，也提示先心病的发生与这3 种生物学标记的异常血清水平存在病理生理学上的联系。

有研究表明，母亲血清Hcy、蛋氨酸水平及GSH/GSSG比值可作为预测先心病的生物学标记。母亲高血清Hcy水平(OR =1. 47，95% CI:1. 22 ～1. 77)、低蛋氨酸水平(OR= 0. 89，95% CI:0. 83 ～0. 96)或GSH/GSSG 降低(OR=0.94，95%CI:0.91 ～0.97)是后代发生先心病的危险因素［83］。单独应用以上3 种产前诊断方法并不足以明确先心病的诊断，应该根据具体情况选择合适的产前诊断方法，以提高诊断敏感度及特异度。

2.3 三级预防 加强新生儿保健，规范新生儿体检，早期诊断，对先心病患儿及早进行手术治疗。大多数先心病(如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭)持续时间过长，即使不会短期内因心脏衰竭而死亡，也会造成肺血管的损害致肺动脉高压。因此，强调先心病的早期诊断、早期治疗。产前诊断可早期发现胎儿心脏缺陷，有利于治疗时机及策略的选择。早期介入或手术治疗对改善先心病患儿的预后至关重要。Bonnet 等［84］研究证实，与出生后才确诊的患儿相比，产前即确诊为大动脉转位或左心发育不良的患儿，其围生期病死率下降，术后恢复情况改善，也降低了术后病死率及并发症发生率。

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