邵天伟 梁小明 陈昌辉

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinase，MAPK)级联是真核生物信号传递网络中的重要途径之一。MAPK链由3类蛋白激酶(MAP3KMAP2K－MAPK)组成。转化生长因子－β激活激酶1(transforming growth factor－βactivated kinase－1，TAK1)是MAP3K家族的主要成员，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，是NF－κB信号通路中的重要调节因子，在炎症基因表达中起着关键性的调节作用［1］。TAK1作为通路中的上游信号分子，可以使IκB激酶(IκB kinase，IKK)磷酸化，活化NF－κB，触发下游的NF－κB级联反应［2］。

NF－κB信号通路在多种细胞中都有表达，且在多种病理生理过程(包括炎症、免疫、细胞凋亡等)中发挥作用［3～5］;NF－κB的异常活化与多种疾病的发生、发展及转归密切相关。现就TAK1激活NF－κB信号通路的研究进展及临床意义进行阐述。

一、TAK 1的结构和生物学作用

1.TAK1的结构:TAK1为单跨膜蛋白，具有保守的激酶活性域、疏水性强的N端跨越类囊体膜，处于基质中的亲水性C端结构。TAK1蛋白含有9个α－螺旋和18个β－折叠，无规卷曲约占57%，在第168～190位点存在一个ATP结合域，第162～440位点为激酶功能域。TAK1 激酶活性区是VVHRDIKSSNILL(285～297)，具有典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的特点，第289位的天冬氨酸(Asp，D)是激活丝氨酸－苏氨酸羟基的催化残基，即活性位点［6］。TAK1是NF－κB经典信号通路中的调节蛋白，其激活NF－κB的磷酸化位点为苏氨酸(Thr)－184位和Thr－187位［7］。

2.TAK1的生物学作用:TAK1在固有免疫和适应性免疫中均发挥关键作用［8］。Vidal等［9］研究dTAK1基因突变的果蝇时发现，TAK1基因突变的果蝇虽然能够生存和繁殖，但其产生抗菌肽的能力消失，对革兰阴性菌高度易感。表明TAK1在固有免疫介导NF－κB信号通路中具有重要作用。促炎因子(如TNF和 IL－1β)主要诱导固有免疫反应［10］。……