李曦 李伟 施炳龙

瘦素(Leptin)参与了人体的脂肪代谢和能量代谢过程，是肥胖基因编码的蛋白质，主要由白色脂肪组织合成和分泌。具有调节体内脂肪储存量和维持能量平衡的作用。可以用于下丘脑的特异性受体，能抑制食欲，减少能量进食总量，加快能量消耗，抑制脂肪合成，并影响人体体重变化。

瘦素与肝硬化的研究已有报道，肝硬化患者随着肝功能的恶化，血清Leptin有升高趋势，肝脏损伤的程度与血清Leptin水平可能密切相关［1，2］。而近年来，研究表明瘦素与肿瘤发生密切相关，其可能增强肿瘤侵袭力，还可能通过促进血管再生促进肿瘤转移。如瘦素可能通过PI3K/AKT and MEK/ERK信号途径促进人甲状腺癌细胞侵袭和转移，能增强前列腺癌的侵袭力，能促进黑色素瘤生长［3，4］等，其也与多种消化道肿瘤发病密切相关，如其可能与胃腺癌的发生，发展相关。体型肥胖的结肠癌患者中，瘦素水平明显升高［5，6］。为了进一步明确瘦素在肝硬化腹水和恶性腹水中的意义，我们分析了瘦素在30例恶性腹水和肝硬化腹水中的表达水平，帮助了解其在两种疾病中表达的差异和临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选择来源于我院2008年5月至2009年9月，肝硬化腹水患者30例，其中男20例，女10例，平均(50.4±15.4)岁，恶性腹水患者30例，其中男19例，女11例，平均(54.5±15.3)岁，其中包括结肠癌、腹膜恶性间皮瘤、胃癌、卵巢肿瘤，胰头癌、肝癌等，肿瘤患者多为晚期患者，由胃肠镜、腹腔探察等手段，通过病理活检确诊或通过影象学(B超，CT，Pet-CT等)临床确诊。

1.2 方法 血清和腹水瘦素测定:取受试者清晨空腹血清4 ml取恶性腹水和肝硬化腹水患者腹水5 ml，静置30 min后离心取上清，-80℃ 保存备检。应用人瘦素酶联免疫吸附测定(ElISA)试剂盒测定血清和腹水瘦素水平。

1.3 统计学方法 采用数据用SPSS 11.0软件进行分析，计量资料均数用均数±标准差(±s)表示，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

本研究中，肝硬化腹水患者未进行Child-Pugh等分级，所有的病例肝硬化腹水和肿瘤患者年龄大致相当，无明显统计学差异，恶性腹水男女比例与肝硬化腹水患者男女比例也无明显统计学差异，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于恶性腹水血清瘦素水平(P＜0.05)，肝硬化腹水瘦素水平高于恶性腹水患者，但无统计学意义。恶性腹水患者腹水瘦素水平高于血清腹水水平(P＜0.05)。

表1 Leptin在恶性腹水和肝硬化腹水中的表达

肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于恶性腹水血清瘦素水平有统计学意义*P＜0.05

3 讨论

瘦素的主要来源是白色脂肪组织，其具体调控食欲、调节能量消耗等作用，除全脂肪组织以外，多种组织，器官可以产生瘦素，如骨，软骨组织、胃黏膜等均可以分泌瘦素。研究显示，活化的肝星状细胞(HSCs)也能分泌瘦素，瘦素在肝硬化的发病中可能伴有重要角色［1］。

本研究发现肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于恶性腹水血清瘦素水平差异有统计学意义，既往已有研究证实肝硬化患者血清瘦素水平显著高于正常对照组，血清瘦素水平与肝功能异常呈现出正相关。并有报道肝硬化失代偿期患者，经过抗炎治疗后，血清和腹水的瘦素水平明显下降。提示瘦素水平与细菌感染和内毒素血症等相关［1］。与本研究结果一致。一方面，肝硬化可促进血清瘦素升高。而血清瘦素升高原因有以下几个原因:①肝硬化患者可以伴有肾功能受损，有效肾循环血量不足，致使瘦素在肝脏代谢和肾脏排除减少。②肝硬化腹水合并感染，在炎性细胞因子作用下脂肪组织产生瘦素增多，刺激了瘦素的分泌。③诱发和活化的肝星状细胞相应分泌瘦素也增加［2］，另一方面，瘦素的升高可能促进肝纤维化。瘦素与肝纤维化发生关系密切，其可能是肝纤维化的发生的重要因素之一，其信号转导途径如JAK-STAT途径等已成为研究热点之一［7］，瘦素水平升高可能会上调TGFB，水平而导致肝星状细胞活化，加强了一些致肝纤维化因子的活性［7］，因此瘦素可能加重肝纤维化程度，从而形成恶性循环。瘦素在Child.Pugh分级C组患者中升高更明显，同时病毒性肝炎后肝硬化患者体内瘦素水平有升高，可能和肝硬化患者存在营养不良密切相关［8］。

瘦素在肿瘤患者中的表达研究较多，其可能作为一种生长因子，能促进多种肿瘤细胞的生长和增殖，如胆囊癌，前列腺癌、食管癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌。此外，其在肿瘤转移、血管生成等方面具有重要作用［9］。胆囊癌患者血清中及胆汁中瘦素水平较正常人升高，胆囊癌细胞比正常胆囊细胞的瘦素及瘦素受体表达水平升高［9］，瘦素影响人乳腺癌细胞株有丝分裂、DNA复合酶、细胞周期相关蛋白水平及蛋白激酶C(PKC)，可以加速细胞增殖循环的速度，从而促进乳腺癌细胞的增殖。瘦素能够促进血管内皮细胞增殖，并促进血管的生长，增强肿瘤的侵袭性［10］。

瘦素信号转导的主要途径是JAK-STAT(酪氨酸激酶信号转导转录活化因子)，在肺癌组织中瘦素系统可能通过JAK-STAT信号转导而发挥作用。在胃癌患者中，瘦素的表达与胃癌的发展、浸润和转移密切相关。瘦素是一种促血管生成因子，能促进胃癌组织血管生成和增加血管通透性。瘦素能作用于血管内皮细胞上的瘦素相关受体使其磷酸化，从而激活信号转录因子STAT3，促进血管内皮细胞增殖，促血管生成。在结肠癌患者中，瘦素通过一系列复杂机制促进结肠癌细胞生长和增殖，并抑制其凋亡。并通过ERK、P38 mAPK和NF-kappaB途径促进结肠癌细胞株增殖［11-12］。综上所述，大部分研究表明瘦素在肿瘤组织中表达升高，并参与肿瘤的发生和发展，但本实验中肿瘤患者血清瘦素相对肝硬化腹水患者表达偏低，可能与这些肿瘤患者多为晚期患者，脂肪组织减少，因而瘦素表达降低，同时本研究需进一步与正常组人群比较，已明确其与正常组相比瘦素的表达情况如何。

肝硬化患者腹水瘦素水平高于恶性腹水患者，但本研究中无统计学意义，不排除与例数少有关，另一方面，由于选入研究例数较少，样本中选用肝硬化患者未进行分级，恶性肿瘤患者也未按病种分类，不排除对实验结果有影响。拟进一步扩大样本量，对肝硬化患者行Child.Pugh分级和对肿瘤患者按病种分类可能有助于研究。

总之，本研究表明，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于恶性腹水血清瘦素水平，暗示了瘦素在肝硬化腹水患者和在恶性腹水患者中扮演重要角色，可能有助于良，恶性腹水患者的鉴别诊断.

［1］梁坚，周宇，祝斌，等.肝硬化并自发性腹膜炎患者瘦素的变化及临床意义.细胞与分子免疫学杂志，2010，26(7):699-700.

［2］李平.肝硬化患者血清中瘦素及可溶性瘦素受体的临床研究.中国现代医药杂志，2010，12(10):58-59.

［3］Samuel-Mendelsohn S，Inbar M，Weiss-Messer E，et al.Leptin signaling and apoptotic effects in human prostate cancer cell lines.Prostate，2011，71(9):929-45.

［4］Cheng SP，Yin PH，Hsu YC，et al.Leptin enhances migration of human papillary thyroid cancer cells through the PI3K/AKT and MEK/ERK signaling pathways.Oncol Rep，2011，26(5):1265-1271.

［5］Zhao L，Shen ZX，Luo HS，et al.Possible involvement of leptin and leptin receptor in developing gastric adenocarcinoma.World J Gastroenterol，2005，11(48):7666-70.

［6］Stachowicz M，Mazurek U，Nowakowska-Zajdel E，et al.Leptin and its receptors in obese patients with colorectal.cancer.J Biol Regul Homeost Agents，2010，24(3):287-95.

［7］张杰，曾斌.瘦素、转化生长因子β与肝纤维化关系研究进展.中国现代医药杂志，2010，11(12):129-131.

［8］张宏力，赵东强，王和.瘦素与肝硬化.临床荟萃，2009，24(8):729-731.

［9］李勇，张小文，邹浩，等.胆囊癌患者血清及胆汁瘦素水平测定及相关性分析.云南医药，2009，30(6):628-630.

［10］范杰，刘冰.瘦素及其受体与乳腺癌相关性研究进展.陕西医学杂志，2010，11(39):1534-1535.

［11］张文萍，柯楠，李继昌.瘦素及其受体在胃癌中的表达及意义.中国误诊学杂志，2006，6(9):1634-1636.

［12］王静雯，景洪标，郑金锋.瘦素与结直肠癌的关系.国际病理科学与临床杂志，2010，30(1):58-60.