党瑞锋 徐 勇 张志宏 李双辉

前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）一直以来作为前列腺癌的筛查手段广泛被应用于临床。然而PSA对前列腺组织有特异性，对前列腺癌却无特异性，在良性前列腺增生（benign pros⁃tatic hyperplasia，BPH）和前列腺炎患者中，PSA也升高。尤其当总PSA（total PSA,tPSA）在4～10μg/L（诊断灰区）时，其诊断效能明显降低。为了提高前列腺癌的诊断率，游离PSA（free PSA，fPSA）、fPSA与tPSA比值（f/tPSA）、PSA密度（PSA density，PSAD）、PSA速率（PSA velocity，PSAV）等各种血清PSA修正值被相继用于前列腺癌的诊断当中。其中，f/tPSA和PSAD是在tPSA处于灰区时的2个较常用指标，但对于两者在诊断前列腺癌的特异度和敏感度方面，各家报道差异较大。本文应用循证医学的原理和方法，收集f/tPSA和PSAD诊断前列腺癌的相关文献，并进行Meta分析，旨在为f/tPSA和PSAD在tPSA诊断灰区时诊断前列腺癌提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）所有纳入研究的对象均有明确诊断，有“金标准”（病理学检查）结果，不限种族、国籍和年龄。（2）血清tPSA测定值为4～10μg/L。（3）文献有原始的数据，能够直接或间接获得诊断试验的真阳性数、假阳性数、真阴性数及假阴性数，且研究对象为同一人群。

1.1.2 测量指标 合并敏感度（SEN）、合并特异度（SPE）、合并阳性似然比（+LR）、合并阴性似然比（-LR）、诊断优势比（DOR）及其95%CI。并进行综合接受者工作特征曲线（SROC）分析，估计SROC曲线下面积（AUC）和Q指数，通过计算SROC曲线下的面积大小比较两种指标的诊断效能。

1.2 文献检索 利用计算机检索Cochrane图书馆、PubMed数据库、Ovid系统Medline数据库、EBSCOhost系统全文数据库、SpringerLink全文数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）（1978—2011）、中国知网（CNKI）（1979—2011）、中文科技期刊全文数据库（1989—2011）、万方数据库（1996—2011）。中文检索词包括“前列腺癌诊断”和“前列腺特异性抗原”；英文检索词包括“PSA”、“PSAD”和“ f/tPSA”。同时，用Google等搜索引擎在互联网上查找相关文献，追查已纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选 严格按照纳入和排除标准筛选文献，2位研究者独立阅读所获文献的题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入文献的结果，对有分歧而难以确定者，通过讨论或由第3研究者决定其是否纳入。

1.4 数据提取 由2名评价员独立选择文献、提取资料并交叉核对，确保文献提取和质量评价的结果一致，意见不一致时通过讨论或向专家咨询解决。缺乏的资料通过与作者联系予以补充。提取的主要资料包括：（1）试验的基本情况、2组患者的基线情况和疾病状况。（2）试验设计、检查方法、结果测量指标、反应研究质量的指标。

1.5 文献质量评价 由2名评价者根据QUADAS条目[1]独立评价文献质量，遇到不一致时讨论解决。每个条目包括“是”、“否”和“不清楚”，“是”为满足此条标准，“否”为不满足或未提及，“不清楚”为部分满足或无法从文献中得到足够信息。

1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的MetaDisc 1.4软件做Meta分析。首先，进行异质性分析，采用Spearman相关分析检查有无阈值效应引起的异质性；对其他异质性：敏感度和特异度采用卡方检验，对+LR和-LR采用Cochrane-Q检验。如存在异质性，应先分析异质性来源，排除研究设计质量、诊断方案不同等方面问题后，采用随机效应模型对准确性指标进行汇总处理，并谨慎解释研究结果。反之则采用固定效应模型，检验水准为α=0.05。其次，计算合并效应尺度，各效应量均以95%CI表示。

2 结果

2.1 纳入研究文献概况 初次筛检出相关研究文献548篇，通过阅读题名和摘要后，从中筛选出符合要求的16篇。查找这16篇文献的原文，排除其中未达到纳入标准的9篇文献，最终纳入7篇文献，共包括1 013例患者进行研究。纳入研究文献的基本特征见表1。

2.2 质量评价 在QUADAS的14个条目中，根据本研究特点，删除条目3、7、9、14。删除条目3、9的理由是病理诊断是目前公认的诊断前列腺癌的金标准，在临床上已普遍应用。删除条目7的理由是血清PSA不是病理诊断的组成部分。删除条目14是因为本研究所有文献均为回顾性，没有退出病例。纳入研究的质量评价详见表2、3。

Table 1 Basic situation in this study表1 纳入研究的基本情况

Table 2 Quality assessment of literature in this study表2 纳入研究文献的质量评价

2.3 异质性分析 本研究f/t PSA与PSAD平面散点图不是典型的“肩臂形”外观，同时Spearman相关系数（rs）分别为0.750和0.679，P值分别为0.052和0.094，提示不存在阈值效应。其他来源的异质性检验结果提示f/t PSA各研究之间敏感度（χ2=24.57，P=0.000 4）、特异度（χ2=194.64，P<0.001）、+LR（Cochran-Q=93.59，P<0.001）、-LR（Cochran-Q=11.13，P=0.008 4）、DOR（Cochran-Q=19.04，P=0.004 1）；PSAD各研究之间敏感度（χ2=22.80，P=0.000 9）、特异度（χ2=147.52，P<0.001）、+LR（Co⁃chran-Q=67.10，P<0.001）、-LR（Cochran-Q=6.22，P=0.003 9）、DOR（Cochran-Q=9.99，P=0.001 2），表明各研究之间敏感度、特异度、+LR、-LR及DOR等均存在异质性。

2.4 敏感度、特异度、+LR、-LR及DOR比较 因各研究之间敏感度、特异度、+LR、-LR及DOR结果存在异质性，故Meta分析合并效应量时采用随机效应模型。最后得到f/tPSA与PSAD检查诊断前列腺癌的敏感度、特异度、+LR、-LR以及DOR等汇总值及95%CI，见表4。

Table3 Aggregation of synopsisin QUADASand literaturein thisstudy表3 QUADAS条目内容及纳入文献的质量评价汇总 占总文献的比例（%）

Table 4 Analysis results of combined effect by Meta表4 合并效应量Meta分析结果 （95%CI）

2.5 SROC分析 f/tPSA与PSAD检查的SROC曲线下面积分别为0.776 1和0.782 1，Q指数分别为0.715 3、0.720 4，见图1、2。

3 讨论

PSA是前列腺上皮细胞产生并分泌的一种糖蛋白，具有良好的组织特异性，但缺乏疾病特异性，故而作为诊断前列腺癌的理想指标尚缺乏足够的准确度和特异度，尤其是在tPSA处于4～10μg/L时，前列腺癌和BPH的tPSA值重叠，使早期诊断前列腺癌遇到困难。研究表明，在tPSA位于4～10μg/L的患者中，有25%～40%患有前列腺癌，却有60%～75%的患者接受了不必要的活检[9]。近年来研究发现，当tPSA位于诊断灰区时，f/tPSA与PSAD对筛查前列腺癌有较好的临床价值[10-11]。在前列腺癌细胞中α-抗糜蛋白酶（ACT）高表达，其与fPSA形成PSA-ACT复合物，致使血中fPSA水平显著少于BPH患者，并且fPSA主要由良性前列腺细胞产生，由此提出可用f/tPSA来筛检前列腺癌[12]。PSAD是指单位体积前列腺的PSA含量，PSAD用于前列腺癌的诊断主要基于以下理论[10]：血清PSA水平与前列腺细胞的数量多少有关，对于一定量的前列腺细胞，恶性细胞分泌的PSA是良性细胞分泌的10倍，因此，当血清PSA水平超出该体积前列腺应有的PSA上限时，应考虑前列腺癌的存在。Benson等[11]研究发现在诊断灰区时，PSAD较tPSA能提高诊断前列腺癌的能力。但关于f/t PSA与PSAD之间的诊断效能仍存在争议。Catalona等[13]认为在筛检前列腺癌方面，f/tPSA可取代PSAD，而Aslan等[14-15]却认为PSAD在预测前列腺癌方面更有价值。

本文通过对f/tPSA与PSAD诊断前列腺癌所得数据进行分析，结果表明tPSA处于4～10μg/L时，f/tPSA与PSAD之间的敏感度和特异度无明显差别，两者对于tPSA灰区前列腺癌的诊断均有重要的临床价值。通过计算SROC的AUC来比较诊断试验的诊断效率，结果表明：f/tPSA与PSAD的AUC分别为0.776 1、0.782 1，提示f/tPSA与PSAD对前列腺癌的诊断效能无明显差异。临界值引起的阈值效应是诊断性试验异质性的主要来源。本研究不存在阈值效应。在数据提取过程中，对于有多个临界值的文献，根据参考文献[10-11]，笔者以f/t<0.15、PSAD>0.16为临界值提取数据。王一等[16]研究发现，以f/tPSA<0.15作为诊断前列腺癌的界值，鉴别准确性较高，可应用于中国人群。而以PSAD>0.16为临界值是否适用于中国人群还有待于进一步研究。本文纳入的7个研究中，f/tPSA诊断的敏感度50%～95%，特异度23%～93%，PSAD诊断的敏感度55%～93%，特异度19%～93%，差异较大，可能是以下原因所致：（1）研究所纳入人群由于种族、年龄等不同而产生差异。（2）研究所采用的PSA检测方法和检测仪器来源不同。（3）研究所纳入病例设定不均质，如伴有尿路感染、服用抗前列腺增生药物等。（4）B超检查结果可能受到B超检查医师水平和经验的影响。

本研究尚有以下不足之处：（1）虽然采取了广泛的检索策略，但因诸多原因未能获取未发表的文献，因而不能排除潜在的发表偏倚。（2）因纳入的研究数量和评价指标所限，未能进行Meta回归，未对发表偏倚的存在与否进行探讨。（3）纳人研究质量差异很大，高质量研究少。望相关领域工作者更多地开展设计严谨、大样本、多中心的诊断性试验。

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