赵文静, 于秀玲, 邵 华, 王玉丽, 徐为人, 汤立达, 赵桂龙,3, 王建武

(1. 山东大学 化学与化工学院,山东 济南 250100; 2. 天津药物研究院 药物设计与发现天津市重点实验室,天津 300193; 3. 山东轻工业学院 化学与制药工程学院,山东 济南 250353)

临床上具有不同作用机制的糖尿病治疗药物很多，如胰岛素类、二甲双胍类和磺酰脲类、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及新出现的DPP-Ⅳ抑制剂等[1]。尽管临床上治疗糖尿病的药物数量较多且作用机制也各不相同,但是由于传统降血糖药物具有明显的副作用，加之糖尿病具有不可逆转的特点，不同阶段需求不同作用机制的药物，因此临床上对糖尿病治疗药物仍然具有很大的需求。

钠-葡萄糖共转运体(SGLT)是一类主要在肾小管和肠道基底外侧膜表达的蛋白，其亚型主要有SGLT1和SGLT2两种，其中SGLT2主要分布在肾近端小管上，主要负责肾近端小管吸收原尿中的葡萄糖重新返回血液中[1,2]。大量试验表明，SGLT2抑制剂能有效抑制肾近端小管内SGLT2的活性而抑制原尿中葡萄糖的吸收，从而有效降低血糖浓度。天然产物根皮苷Phlorizin(Chart 1)是SGLT2的一种有效抑制剂，具有较强的诱导尿糖活性，但由于在肠道内容易被β-糖苷酶水解而不能被肠道吸收而无法口服[1]。早期制药工业以根皮苷的结构为蓝本，相继发现并报道了几种具有选择活性的SGLT2抑制剂，这些抑制剂多数是O-糖苷类(T-1095A, T-1095, Sergliflozin和Remogliflozin, Chart 1)。在开发自己的SGLT2抑制剂的过程中，我们也曾经设计、合成并研究了一些O-糖苷[3]、S-糖苷[4，5]和N-糖苷[6]。

在……