蔡 瑛， 黄剑锋， 张美丹， 曾 勇， 张耀谋

(1. 华南农业大学 a. 理学院; b. 资源环境学院,广东 广州 510642)

β-咔啉生物碱广泛存在于动植物体内，具有多种生物活性，常被用作发光材料、抗肿瘤药物、抗寄生虫药物、农田杂草防除等[1，2]。抗肿瘤作用研究结果表明，3-位取代基的结构对增强化合物的活性和降低毒性具有重要意义[2]。通过对3-位取代基进行结构修饰可获得理想的目标化合物。

双酰肼结构单元可以做为昆虫的生长调节剂，具有抗肿瘤，抗疟疾等功效[4～5]。

本文以L-色氨酸和对三氟甲基苯甲醛为原料，经Pictet-Spengler环合、酯化、氧化、肼解、酰化五步反应合成了四个新型的1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基双酰肼(5a～5d, Scheme 1)，其结构经1H NMR， IR， MS和元素分析表征。初步的抗菌活性测试结果表明，5b～5d对水稻纹枯菌有一定的抗菌活性。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

ZXT-4型双目显示微熔点仪(温度未校正)；F-2型三用紫外光谱仪；Bruker-600型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；ACATAR 360 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片)；LCQDECA型液质联用仪；Vario EL型元素分析仪。

L-色氨酸，化学纯；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 1-对三氟甲基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)的合成

在反应瓶中加入L-色氨酸10.2 g(50 mmol)和冰乙酸100 mL，搅拌下加入对三氟甲基苯甲醛8.7 g(50 mmol)的冰乙酸(10 mL)溶液，搅拌20 min；于75 ℃反应30 min；冷却至室温，析出沉淀，过滤，滤饼用水充分洗涤，干燥得白色固体114.9 g，收率83%， m.p.174 ℃～176 ℃。

(2) 1-对三氟甲基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)的合成

在反应瓶中加入甲醇50 mL，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加二氯亚砜3 mL，滴毕，反应30 min；除去冰浴，加入113.5 g(37.5 mmol)，于室温反应30 min;回流反应5 h(完全溶解)。倒入冰水中，搅拌下用30%NaOH溶液调至pH 7～8(析出白色沉淀)，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得白色固体212.0 g，收率85%， m.p. 210 ℃～212 ℃。

(3) 1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)的合成

在反应瓶中加入29.4 g(25 mmol)，升华硫1.6 g(50 mmol)和足量的二甲苯，搅拌下回流反应5 h(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂得黄色粉末38.6 g，收率93.2%, m.p.165 ℃～167 ℃。

(4) 1-对三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基肼(4)的合成

在反应瓶中加入34.6 g(12.5 mmol)和乙醇30 mL，搅拌下回流反应5 min;加入过量的水合肼，回流反应6 h。冷却至室温，析出沉淀,过滤，滤饼用水洗涤，干燥得淡黄色固体44.3 g，收率92%， m.p.253 ℃～255 ℃。

(5)5的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入474 g(0.2 mmol)和二氯甲烷10 mL，搅拌下加入苯甲酰氯(Ⅰa) 2.8 g(0.2 mmol)，于室温反应至终点(TLC跟踪)。蒸出溶剂，残余物依次用石油醚和水洗涤3次～5次，干燥得白色粉末5a。

用类似的方法合成白色粉末5b,5c和灰色粉末5d。

5a: 产率92.3%， m.p.276 ℃～278 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.61(s， 2H， NH)， 8.94( s， 1H， 4-H)， 8.51(t， 1H， 5-H)， 8.48～8.50(t， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(q， 2H， 3′，5′-H)， 7.97～7.98(q， 2H， 2″，6″-H)， 7.71(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.64(m， 1H， 4″-H)， 7.62(m， 1H， 7-H)， 7.55～7.56(t， 2H， 3″，5″-H)， 7.37(t， 1H， 6-H)； IRν： 3 243， 1 656， 1 492， 1 450， 1 318， 1 250， 1 121， 1 068， 856， 744 cm-1； ESI-MSm/z: 474(M+)， 455， 354， 311； Anal.calcd for C26H17N4O2F3： C 65.82， H 3.59， N 11.81； found C 65.61， H 3.73， N 11.72。

5b: 产率94.8%， m.p.136 ℃～138 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.79(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.47(d，J=8.4 Hz， 1H， 5-H)， 8.50～8.51(d，J=8.4 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=7.8 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 4-H)， 7.62(m， 1H， 3-H)， 7.58(m， 1H， 4″-H)， 7.37(t， 1H， 2-H)， 7.35～7.36(t， 2H， 3″，5″-H)； IRν： 3 426， 1 668， 1 627， 1 456， 1 330， 1 241， 1 121， 1 059， 753， 620 cm-1； Anal.calcd for C26H15N4O2F5： C 61.18， H 2.94， N 10.98； found C 61.35， H 2.77， N 11.07。

5c: 产率89.5%， m.p.158 ℃～160 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.51(d， 1H， 5-H)， 8.49(d， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.65(m， 1H， 7-H)， 7.58(s， 2H， 2″，6″-H)， 7.34(t， 1H， 6-H)， 7.24(s， 1H， 4″-H)， 2.24(s， 6H， CH3)； IRν： 3 269， 1 656， 1 495， 1 447， 1 318， 1 247， 1 165， 1 121， 1 074， 865， 753 cm-1； Anal.calcd for C28H21N4O2F3： C 66.93， H 4.18， N 11.16； found C 66.74, H 4.01, N 11.32。

5d: 产率91.2%， m.p.240 ℃～242 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.92(s， 1H， 4-H)， 8.48(d，J=7.8 Hz， 1H， 5-H)， 8.46(d，J=7.8 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.71(d，J=7.8 Hz ， 1H， 8-H)， 7(m， 1H， 7-H)， 7.36(t， 1H， 6-H)， 4.24(s， 2H， CH2)； IRν： 3 267， 1 692， 1 648， 1 500， 1 450， 1 327， 1 176， 1 124， 1 068， 853， 744 cm-1； Anal.calcd for C21H14N4O2F3Cl： C 56.50， H 3.14， N 12.56； found C 56.78, H 3.41, N 12.37。

2 结果与讨论

2．1 表征

在5的1H NMR谱中，双酰肼的两个活泼氢由于受芳环或者芳杂环共轭体系的影响化学位移出现在10.8～10.5，向低场运动。在5的IR谱图中，3 300 cm-1～3 100 cm-1吸收峰是N-H的伸缩振动,1 656 cm-1的强吸收峰归属C=O， 因为与芳环有共轭效应，羰基的振动频率稍微降低了一些，1 330 cm-1吸收峰C-N单键的伸缩振动吸收峰。在5a的MS谱图中出现了明显的碎片离子峰(354， 311)。分析表明，5的结构与Scheme 1预期吻合。

2．2 抑菌活性

表 1 5a～5d对水稻纹枯菌的的抑菌活性*Table 1 Antibacterial Activities of 5a～5d against Rhizoctonia solani

*c=200 mg·L-1

以水稻纹枯菌为供试菌株，采用生长速率法对5a～5d进行了初步的抑菌试验(见表1)。药剂浓度为200 mg·L-1，于25 ℃培养3 d，用十字交叉法测量抑菌圈直径(D)，计算抑菌率{抑菌率=[(D对照-D样品)/(D对照-0.4)]×100%}，结果见表1。从表1可以看出，5a～5d的抑菌活性与3-位取代酰基的结构密切相关。当取代酰基为含有取代基的芳环结构时表现出较好的抑菌活性，如含有F原子取代芳酰基结构的5b抑菌效果最好，而不含取代基芳酰基结构的5a的抑菌效果最差，具体的活性取代基团还有待进一步的深入研究。

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