魏娇娇， 张月成, 赵继全

(河北工业大学 化工学院，天津 300130)

1851年，Stenhouse[1]通过分离得到(-)-sparteine(Ⅰ)。 Ⅰ重要的中心结构是双哌啶环，其桥环上不含取代基，且结构具有很强的刚性。Ⅰ可用于Pd催化的仲醇的需氧氧化动力学拆分反应[2～6]、亚胺与有机锂的加成反应[7]、Pd-催化的构型保持的烯丙基化反应[8]、吡咯衍生物的不对称锂化/去质子反应[9～10]等催化反应中。由于Ⅰ是天然生物碱，资源有限，人工全合成困难，并且在研究Ⅰ的过程中发现其在自然界中是单极存在的，不存在对映体，不能通过拆分得到，也很难通过衍生的方法对其结构进行修饰[11]。鉴于Ⅰ在催化领域的优良性能，科学家们预测到通过合成类似结构的化合物有可能达到代替或者优化Ⅰ体系的目的。

本课题组[12～14]合成了一系列双哌啶衍生物，已应用于催化烯烃不对称环氧化、共轭加成、二乙基锌与芳香醛的加成等,并取得了良好的效果。本文在此基础上，以苄基哌啶酮(1)和苄胺为起始原料，经双Mannich反应、黄鸣龙还原和Pd/C脱苄基合成了双哌啶(4)；以无水碳酸钾为缚酸剂，丙酮为溶剂，4分别与氯乙酸乙酯、氯乙腈反应制得新型的双哌啶衍生物5和7；5经皂化反应水解制得另一新型的双哌啶衍生物(6， Scheme 1)，其结构经UV-Vis，1H NMR和FT-IR表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4型双目显微熔点仪(温度未校正)；Varian Cary 300型紫外分光光度计(甲醇为溶剂)；Bruker AC-P 300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker Vector 22型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

苄胺，国药集团化学试剂有限公司；多聚甲醛，氯乙酸乙酯，自天津市科密欧化学试剂有限公司；水合肼，自天津市风船化学试剂科技有限公司；10%Pd/C，阿尔埃莎(天津)化学有限公司；氯乙腈，百顺(北京)化学科技有限公司；其余所其均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成[15]

在烧杯中加入1 18.9 g(100 mmol)和甲醇150 mL,搅拌下于5 ℃滴加混合溶液(冰乙酸5.7 mL+甲醇60 mL)得溶液A。

氮气保护，在反应瓶中加入甲醇100 mL和苄胺10.9 mL(100 mmol)，搅拌下于6 ℃～10 ℃滴加冰乙酸5.7 mL，滴毕，加入多聚甲醛12.6 g，于40 ℃～45 ℃滴加溶液A(约4 h)；反应至终点(GC检测)。减压除溶剂后加冷水稀释，用乙醚(2×50 mL)萃取，水相用30%KOH溶液调至pH 10，用二氯甲烷(4×70 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分离得白色晶体219.0 g，收率59.3%， m.p.85.4 ℃～86.2 ℃(79℃[15])； UV-Visλmax: 202, 257 nm；1H NMRδ: 2.57(s, 2H, 1，4-H), 2.79～2.84(m, 4H, 2，5-H), 3.02～3.06(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H), 7.27～7.33(m, 10H, PhH)； IRν: 3 466, 3 031, 2 945, 2 829, 2 776, 1 733, 1 649, 1 461, 1 344, 1 097, 754, 700 cm-1。

(2)3的合成[15]

氮气保护，在反应瓶中加入KOH 34.9 g，一缩二乙二醇254 mL， 2 25 g(78 mmol)及80%水合肼19.5 g(312 mmol)，搅拌下回流反应4 h。于141 ℃蒸出肼和水的混合物至反应体系温度160 ℃，反应2 h；于161 ℃继续蒸出肼和水的混合物至反应体系温度200 ℃，反应4 h。冷却至室温得白色黏稠液体，加冷水50 mL，用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有机相，依次用30%NaOH溶液(3×30 mL)，饱和食盐水(3×30 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得淡黄色黏稠液体323.5 g，收率94.8%； UV-Visλmax: 202, 259 nm；1H NMRδ: 1.54(s, 2H, 1，4-H), 1.87(s, 2H, 7-H), 2.29～2.34(m, 4H, 2，5-H), 2.78～2.80(d,J=8．0 Hz, 4H, 3，6-H), 3.48(s, 4H, 8，9-H), 7.20～7.44(m, 10H, PhH)； IRν: 3 444, 3 024, 2 907, 2 751, 1 445, 1 352, 1 267, 1 119, 987, 738, 699 cm-1。

(3)4的合成[15]

氮气保护，冰水浴冷却，在反应瓶中加入10%Pd/C 5 g，乙酸78 mL，340.6 g(0.157 mmol)及甲醇84 mL，搅拌下于室温反应至终点(GC检测)。过滤，滤液减压除溶得土黄色黏稠液体；加水50 mL，冰水浴冷却下用30%NaOH溶液调至pH 11～12；减压除去部分溶剂至溶液为饱和溶液，用氯仿(3×80 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得淡黄色油状液体，减压蒸馏得无色黏稠液体415.1 g，收率89.2%；1H NMRδ: 1.55(s, 2H, 7-H), 1.83(s, 2H, 1，4-H), 2.70(br s, 2H, NH), 3.06～3.18(m, 8H, 2，5，3，6-H); IRν: 3 412, 2 930, 2 814, 1 570, 1 414, 1 251, 1 034, 816, 707, 551 cm-1。

(4)5的合成

氮气保护，在反应瓶中加入4 0.8 g(6.7 mmol)，丙酮15 mL及无水K2CO32.78 g,搅拌下于0 ℃缓慢滴加氯乙酸乙酯2.16 mL(20.1 mmol),滴毕，于室温反应至终点(TLC检测，碘显色)。过滤，滤液用分子筛干燥,减压蒸除溶剂得黄色黏稠物51.6 g，收率80%；1H NMRδ: 1.24～1.31(m, 6H, CH3), 1.56～1.58(t,J=2.8 Hz, 2H, 7-H), 1.95(s, 2H, 1，4-H), 2.72～2.76(m, 4H, 2，5-H), 2.80～2.83(m, 4H, 3，6-H), 3.27(s, 4H, 8，9-H), 4.13～4.19(s, 4H, CH2CH3); IRν: 3 410, 2 980, 2 922, 2 815, 1 738, 1 641, 1 460, 1 380, 1 176, 1 031, 711, 583 cm-1。

(5)6的合成

氮气保护，在反应瓶中加入52 g(6.7mmol)和甲醇10 mL，搅拌使其溶解；加入40%NaOH溶液4 mL，回流反应至终点(TLC检测，碘显色)。降至室温，减压除去溶剂，残余物用乙醇(7 mL)和水1(mL)析晶，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体61.4 g，收率72.9%；1H NMR(D2O)δ: 1.63(s, 2H, 7-H), 2.01(s, 2H, 1，4-H), 2.68(br s, 4H, 8，9-H), 3.07～3.24(m, 8H, 2，5，3，6-H)； IRν: 3 402, 2 903, 2 715, 1 588, 1 414, 1 317, 1 250, 1 146, 1 115, 1 005, 769, 712 cm-1。

(6)7的合成

氮气保护，在反应瓶中加入41 g(7.94 mmol)和丙酮10 mL，搅拌使其溶解；于0 ℃加入无水K2CO34.4 g(32 mmol),缓慢滴加氯乙腈2 mL(32 mmol),滴毕，于室温反应至终点(TLC检测，碘显色)。过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯重结晶得白色固体71.2 g，收率74%, m.p.130.9 ℃～132.0 ℃;1H NMRδ: 1.60(s, 2H, 7-H), 2.09(s, 2H, 1，4-H), 2.70～2.74(m, 4H, 2，5-H), 2.85～2.88(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H)； IRν: 3 439, 2 937, 2 900, 2 609, 2 763, 2 724, 2 228, 1 633, 1 456, 1 414, 1 322, 1 291, 1 198, 1 151, 1 002, 917, 861, 723, 660, 606 cm-1。

2 结果与讨论

在2的合成中，文献方法均选择在甲醇中回流反应，但实验发现在此温度下产生的杂质较多，且不易除去；实验中我们发现最佳的反应温度为40 ℃～45 ℃，不仅杂质较少，且反应时间与在回流时相差不大。

在合成5时，滤液需用分子筛干燥以彻底除去反应中生成的水分，否则在除去过量的氯乙酸乙酯时由于温度较高而导致生成的5部分水解形成新的杂质，且不好除去。

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