郭冬冬, 杨金会， 落俊山, 黄文倩

(宁夏大学 天然气转化国家重点实验室培育基地，宁夏 银川 750021)

中药补骨脂为豆科植物补骨脂的干燥成熟果实,它性温、味辛,具补肾助阳之功效,主治肾虚冷泻、小便频数、阳萎、腰膝冷痛、虚寒喘咳, 外用治白癜风。现代药理研究表明补骨脂具有多方面的生理活性。

Coryfolia D[(±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3,4-二羟基黄酮(1)]是从中药补骨脂中提取分离得到的一种新的异戊烯基黄酮天然产物[1],其全合成至今未见文献报道。研究Coryfolia D的全合成不仅具有重要的理论意义,还有较大的药用价值。

本文在本课题组[2～4]对黄酮类化合物的研究基础上，设计了1的全合成路线， 首次完成了1的全合成。以3，4-二羟基苯甲醛和2，4-二羟基苯乙酮为起始原料，经C-异戊烯基化、保护酚羟基、羟醛缩合、催化环化、DDQ脱氢及去保护基等反应合成1(Scheme 1)，总收率11.8%。新化合物5～7和1的结构经1H NMR， IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度计未校正)；Bruker AM-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；FT-IR-8430S型红外光谱仪(KBr压片)；5975C型和CAB073型质谱仪。

MOM=-CH2OCH3

Scheme1

硅胶(200目～300目)，GF254硅胶，青岛海洋化工厂；3，4-二(甲氧基亚甲氧基)苯甲醛(4)[5]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 异戊烯基溴(1)的合成[5]

在反应瓶中加入异戊烯基醇2 mL(19.7 mmol)的乙醚(20 mL)溶液，搅拌下滴加吡啶0.1 mL，滴毕，冷却至0 ℃，剧烈搅拌下于0 ℃缓慢滴加三溴化磷1.9 mL(20 mmol)，滴毕，反应1 h。倒入冰水中，用乙醚萃取，合并有机相层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得淡黄色液体1，避光低温储存备用。

(2) 2，4-二羟基-3-异戊烯基苯乙酮(2)的合成[5]

在反应瓶加入KOH 560 mg(10 mmol)的水(10 mL)溶液，搅拌下于0 ℃加入2，4-二羟基苯乙酮760 mg(5 mmol)；缓慢滴加1 0.6 mL(5 mmol)，滴毕，反应1 h。自然升至室温，避光反应12 h;用3 mol·L-1盐酸调至pH <3，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]分离得白色固体2 385 mg，产率35%， m.p.155 ℃～158 ℃；1H NMRδ： 1.64， 1.77(s, 3H, CH3)， 2.53(s, 3H, COCH3)， 3.35(d,J=7.2 Hz, 2H, CH2)， 5.26(t，J=7.2 Hz， 1H， CH=)， 6.50(d，J=8.8 Hz， 1H， ArH), 7.64(d，J=8.8 Hz， 1H， ArH), 13.11(s, 1H, OH)。同时得2，4-二羟基-5-异戊烯基苯乙酮(107 mg)和2-羟基-4-异戊烯氧基苯乙酮(150 mg)。

(3) 2，2-二甲基-5-羟基-6-乙酰基-2H-1-苯并吡喃(3)的合成[5]

在反应瓶中加入2 440 mg(2.0 mmol)的苯(10 mL)溶液，搅拌下于室温加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)496 mg(2.2 mmol)，回流反应5 min。冷却至室温，加水(10 mL)，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=6 ∶1)纯化得白色固体3 367.4 mg， m.p．96 ℃～98 ℃，产率83%；1H NMRδ： 1.44(s, 6H, CH3), 2.52(s, 3H, COCH3), 5.57(d,J=10．0 Hz, 1H, 4″-H), 6.32(dd,J=8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H， ArH), 6.70(dd,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 7.49(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 12.98(s, 1H, OH)； IRν: 3 446, 2 974, 1 627, 1 365, 1 263, 1 052, 798 cm-1。

(4) 3′，4′-(2，2-二甲基吡喃)-2′-羟基-3，4-二甲氧甲氧基查尔酮(5)的合成[6,11]

在反应瓶中加入3 109 mg(0.50 mmol)， 4 146 mg(0.65 mmol) 和乙醇1 mL，搅拌使其溶解；冰水浴冷却，于0 ℃缓慢滴加混合溶液[0 ℃， 氢氧化钾1.4 g(25 mmol)+水1.1 mL+乙醇1.7 mL]，滴毕，氩气保护下于0 ℃反应1 h。自然升至室温，反应24 h。倒入冰水中，用3 mol·L-1盐酸调至pH<2，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相,依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=8 ∶1) 纯化得淡黄色黏稠物5 160 mg，产率75%；1H NMRδ： 1.47(s, 6H, CH3)， 3.53(s, 3H, OCH3)， 3.55(s, 3H, OCH3)， 5.30(s, 4H, OCH2O), 5.69(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 6.49(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.75(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 7.20(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.28(d,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.43(d,J=15.6 Hz, 1H, =CH), 7.47(d,J=1.6 Hz, 1H, ArH), 7.72(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.81(d,J=15.2 Hz, 1H, CH=), 13.76(s, 1H, OH); IRν： 3 467， 2 974, 1 513, 1 413, 1 351, 1 272, 1 153, 708 cm-1; MSm/z: 425{[M-1]+}。

(5) (±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3，4-二甲氧甲氧基黄烷酮(6)的合成[7]

在反应瓶中加入5 107 mg(0.25 mmol)的乙醇(6.0 mL)溶液，搅拌下加入无水醋酸钠61.5 mg(0.75 mmol)和5滴水,回流反应25 h。冷却至室温，加少量水,用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=3 ∶1) 纯化得淡绿状液体6 85.5 mg,产率82.5%；1H NMRδ： 1.43(s, 3H, CH3)， 1.45(s, 3H, CH3), 2.80(dd,J=3.2 Hz, 16.8 Hz, 1H, H3β), 3.00(dd,J=13.2 Hz, 16.8 Hz, 1H, H3α), 3.52(s, 6H, OCH3), 5.26(s, 4H, OCH2O), 5.39(dd,J=2.8 Hz, 13.2 Hz, 1H, 2-H), 5.58(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.48(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.62(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.07(dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.20(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH,), 7.29(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH)， 7.72(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH); IRν： 2 974, 2 359, 1 595, 1 513, 1 482, 1 377, 1 272, 1 237, 1 153, 1 037, 729 cm-1; MSm/z： 425{[M-1]+}。

(6) (±)-7，8-(2，2-二甲基吡喃)-3,4-二甲氧甲氧基黄酮(7)合成[8]

在反应瓶中加入6 65 mg(0.15 mmol)的1,4-二氧六环(2.0 mL)溶液,搅拌下加入DDQ 56.7 mg(0.25 mmol)，回流反应10 h。冷却至室温，加少量水,用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,蒸去溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=2 ∶1) 纯化得淡绿色黏稠物7 52.3 mg(回收6 11.5 mg),产率82.2%；1H NMRδ： 1.50(s, 6H, CH3)， 3.52(s, 3H, OCH3)， 3.56(s, 3H, OCH3)， 5.31(s, 4H, OCH2O), 5.75(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.69(s, 1H, 3-H)， 6.84(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.90(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.28(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.96(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH); IRν： 3 774， 3 447， 3 106， 2 927， 2 360, 1 537, 1 398, 1 334, 1 265, 1 114, 891， 782， 668 cm-1; MSm/z: 425{[M+1]+}。

(7) 1的合成

在反应瓶中加入7 42.4 mg(0.10 mmol)的甲醇(5 mL)溶液，搅拌下加入对甲基苯磺酸(TsOH)38.5 mg(0.20 mmol),于室温反应至终点(TLC跟踪)。加少量水，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(氯仿) ∶V(甲醇)=20 ∶1]纯化得淡黄色油状液体1 26.8 mg，产率80%；1H NMR(CD3OD)δ： 1.47(s, 6H, CH3)， 5.88(d,J=10.0 Hz, 1H, 3″-H), 6.62(s, 1H, 3-H), 6.83(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH), 6.88(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 6.95(d,J=10.0 Hz, 1H, 4″-H), 7.37(m, 2H, ArH), 7.83(d,J=8.8 Hz, 1H, ArH);13C NMR(CD3COCD3)δ: 145.7(C2), 113.0(C3), 176.2(C4), 123.4(C5), 114.5(C6), 157.1(C7), 105.0(C8), 162.6(C9), 116.0(C10), 125.4(C1′), 118.9(C2′), 146.0(C3′), 152.0(C4′) , 117.8(C5′), 125.4(C6′), 77.6(C2″), 130.9(C3″), 114.9(C4″), 28.6(C5″), 28.6(C6″)； IRν： 3 852， 3 774， 3 017， 2 926， 2 360, 1 855, 1 700, 1 326, 1 114, 916， 668 cm-1; MSm/z: 335{[M-1]+}。

2 结果与讨论

2,4-二羟基苯乙酮在KOH/水的条件下与1反应，以35%的产率得到单C-异戊烯基化产物(2)； 2在DDQ的作用下关环，异戊烯基优先和4-位羰基关环形成3，收率83%； 2-位羟基因为和邻位羰基形成分子内氢键，活性降低。3，4-二羟基苯甲醛在K2CO3作用下与氯甲基甲基醚(MOMCl)反应，保护羟基，以91%的产率得到保护酚羟基的醛(4)； 3和4在氩气的保护下，在氢氧化钾/水/乙醇的作用下以75%的产率得5； 5在醋酸钠乙醇回流作用下以82.5%的收率得到黄烷酮6； 6在DDQ作用下得到7，收率82.2%； 7在TsOH和甲醇溶液在室温中反应以80%的产率脱去MOM保护得到预期的天然产物1。以11.8 %的总收率首次完成了天然产物1的全合成。

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