张伟光， 蔡志强， 刘洪强， 徐为人， 汤立达

(1. 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室 释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193；2. 天津中医药大学，天津 300193； 3． 辽宁科技学院 生物医药与化学工程学院，辽宁 本溪 117004)

达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物,于2008年4月首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局于2010年10月19日批准Pradaxa胶囊用于有心律异常(心房颤动)患者的预防中风和凝血。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群;药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成[1]。

3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯(1)是合成达比加群酯必需的重要中间体。文献[2]以2-氯吡啶为起始原料，经双氧水氧化、缩合、Pt/C催化加氢还原得到1，总收率56.0%。该方法在合成过程中需要在氮气下回流72 h，耗时长，且需要柱层析纯化，不利于工业化生产，收率相对较低。

本文在文献[3～8]方法的基础上对其进行改进，以2-氨基吡啶(2)和丙烯酸乙酯(3)为原料，经一步缩合反应成功地合成了1(Scheme 1)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。并对缩合反应条件进行优化，得出较佳的反应条件为：2120 mmol，n(2) ∶n(3)=1．00 ∶1.08，于100 ℃回流反应24 h，收率79.6%。

改进方法具有原料廉价易得、操作简单、收率较高、对环境污染小、且不需要柱层析分离等优点，适合工业化生产。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型显微数字熔点仪(温度未校正)；Bruker ARX-400NMR型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agient1100型四级杆液质联用仪。所用试剂均为分析纯。

1．2 1的合成

氮气保护，在反应瓶中依次加入211.2 g(120 mmol)和313.8 g(140 mmol)，搅拌下回流(100 ℃)反应24 h。过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶得白色固体1 21.0 g，收率79.6%， m.p. 52 ℃～53 ℃；1H NMRδ： 1.14～1.18(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3), 2.52～2.56(t,J=6.8 Hz, 2H, CH2), 3.44～3.49(dd,J=6.8 Hz, 12.8 Hz, 2H, CH2), 4.02～4.07(dd,J=7.2 Hz, 14.4 Hz, 2H, CH2), 6.43～6.46(m, 2H， ArH), 6.51～6.54(m, 1H， NH), 7.31～7.35(m, 1H， ArH), 7.94～7.96(m, 1H， ArH); ESI-MSm/z: 195.1{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2．1 反应条件优化

为提高1的收率，对缩合反应条件进行优化。

(1) 反应温度

2120 mmol，其余反应条件同1.2，考察温度对反应的影响，结果见表1。由表1可以看出，温度对反应影响较大，在低温条件下几乎不反应，可能是在低温条件下很难达到反应的能量壁垒，使反应无法进行。最佳反应温度为100 ℃(回流)。

表1 温度对缩合反应的影响*Table 1 Effect of temperature on condensation reaction

*2120 mmol，其余反应条件同1.2

(2) 反应时间

反应温度100 ℃，其余反应条件同2.1，考察反应时间对反应的影响，结果见表2。从表2可知，收率随着反应时间的延长而增加；当时间为24 h时，收率近80%；再延长反应时间收率降低，可能在此条件下产物会继续生成其他副产物。反应时间以24 h为宜。

表2 时间对缩合反应的影响*Table 2 Effect of time on condensation reaction

*反应温度100 ℃，其余同表1

(3) 重结晶溶剂

反应温度100 ℃，反应时间24 h，其余反应条件同2.1，考察重结晶溶剂对收率的影响，结果见表3。从表3可知，选用乙酸乙酯为重结晶溶剂时收率最高。

表3 重结晶溶剂对1收率的影响*Table 3 Effect of recrystallization solvent on yield of 1

*反应温度100 ℃，反应时间24 h，其余反应条件同2.1

综上所述，合成1的最佳反应条件为：2120 mmol，n(2) ∶n(3)=1．00 ∶1.08，回流(100 ℃)反应24 h，收率79.6%。

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