任艳丽

(郑州大学附属医院药剂科,河南郑州,450052)

20年前的囊性纤维变性膜透性调节蛋白(CFTR)致病突变基因的发现,让我们从病理生理学角度重新认识囊性纤维化(CF)[1-2]。它是一种罕见的常染色体隐性遗传病。呼吸道感染是其发病主要症状,除此以外CF症状还可遍及全身,包括消化道疾病,性器官以及成长方面。对于CF患者治疗方法主要着手基因调节、微生物抗生素治疗、疾病早期干预以及肺移植等。现阶段治疗肺部感染主要以抗生素治疗。现就30例CF患者的发病机制及治疗方法予以综述。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取1998年7月～2010年12月本院呼吸道囊性纤维化感染假单胞菌患者30名,随机双盲分为赖氨酸氨曲南组(AZLI组)与安慰剂对照组,年龄6～38岁,平均17.6岁。1秒钟用力呼气量(FEV1)预测值25%～75%,近期未使用铜绿假单胞菌抗生素或阿奇霉素治疗。

1.2 方法

AZLI组吸入给药75 mg氨曲南,52.5 mg水合赖氨酸(3次/d,28 d);安慰剂对照组喷雾给药乳糖5 mg,用1 mL 0.17%的氯化钠溶液稀释,3次/d。每次治疗前和治疗后30 min用肺功能仪Knudson公式预测FEV1百分率;分别于治疗中期14 d,疗程结束28 d,检测患者各方面指标。

1.3 观察指标

主要观察最终指标为患者呼吸系统症状改善程度,评估呼吸分数(CFQ-R)(0～100分,分数越高改善程度越高),第二终点指标包括住院时间、肺功能(FEV1)、痰铜绿假单胞菌(PA)密度、非呼吸系统CFQ-R量表改善,监测不良反应。疾病严重程度(中度/重度)用基线值表示:5分以上提示患者症状有所改善,0～5分提示病情变差,5分提示病情稳定没有变化。如出现CF恶化情况均视为不良反应。

2 结 果

2.1 呼吸系统症状改善程度、肺功能、PA菌株抑制率评分

第14天～第28天治疗期间,AZLI组CFQ-R呼吸评分、FEV1预测值有所下降但仍处于稳定水平;与安慰剂对照组比较,AZLI组平均CFQ-R呼吸、FEV1评分、痰PA密度有明显改善。见表1。

表1 患者CFQ-R呼吸、FEV1评分、痰PA密度评分

2.2 CFQ-R评分

观测到的饮食、情绪、健康感觉、呼吸系统症状、体力CFQ-R量表明显改善。见表2。

表2 从治疗初期至疗程结束CFQ-R变化情况(0～28 d)

2.3 不良反应

CF患者不良反应轻微,有少数出现轻微头痛、头晕及胃肠道不良反应各1例(6.7%);一过性腹痛或腹泻未可见,不良事件伴随CF肺疾病症状,未出现CF恶化患者。

3 讨 论

患者因有利于食物营养和消化的胰腺分泌受阻,会出现长期性营养不良;CFTR蛋白位于上皮细胞顶端细胞膜,它在呼吸道表面液体层(ASL)的调控中起重要作用。CFTR基因突变会引起ATP门控性Cl-分泌不足和Na+过量重吸收[3],ASL耗尽导致黏膜纤毛清除受损。黏膜下腺体产生大量呼吸道液体,黏膜下腺功能障碍被认为是CF的一个主要功能缺陷。其结果是损害宿主防御功能和慢性细菌性呼吸道感染。CF还存在过盛且不明原因的呼吸道炎症反应应答。这种持续感染和炎症导致持续性和不可逆转性的肺部损伤。肺部感染,消化道吸收困难之外,还会导致不孕症。

囊性纤维化(CF)是影响高加索人生命周期最常见的遗传性疾病。在白人种族中发病率较高,中国人CF发病率少。尽管CF患者积极参与症后改善,但目前此类病人的平均存活年龄只有40年。自50多年前首次被诊断以来,超过80%患者死于严重肺部感染以及其他相关慢性感染。CF肺部感染的一大特征为粘液清除受损导致气道分泌物黏稠异常。CF跨膜调节功能紊乱导致黏液脱水、黏蛋白浓度的增加。黏蛋白浓度的增加反过来又促进黏液低氧水平环境,导致细菌生物膜形态转型。感染呼吸道的分泌物中含有促炎细胞因子和蛋白酶,能破坏肺组织引起支气管扩张发展。呼吸道清除用胸部物理治疗,有人认为胸部物理治疗仍然是CF患者治疗的主要治疗手段[4-8]。老年CF患者中,CF气道最常见的病原体感染就是铜绿假单胞菌(PA)感染,这些感染与患者肺功能加速下降和死亡率增加密切相关[9-10]。CF患者呼吸道中最常见的病原体就是绿脓杆菌。对该病急性发作期抗生素选择一般都针对这种病原体[11-12]。如今治疗标准趋向于2种抗生素联用,治疗CF铜绿假单胞菌感染以增强治疗活性并降低微生物耐药选择性。

吸入抗生素的主要作用是通过抑制或者根除慢性肺炎,预防慢性肺部感染改善肺功能。应用抗生素带来的局部不良反应,如咳嗽、炎症、过敏和长期使用出现抗生素耐药[13-15]。唯一批准用于CF治疗的吸入疗法抗生素有粘菌素和妥布霉素,但随着抗生素耐药性的发展,需要引入其他新抗生素吸入剂型。近期多国多中心Ⅲ期研究发现,雾化吸入75 mg赖氨酸氨曲南安全高效,可反复使用并能明显抑制CF患者肺部慢性绿脓杆菌感染[16]。且能显著改善患者FEV1和降低患者痰液铜绿假单胞菌密度。老药新剂型药(氨曲南),用于治疗慢性绿脓杆菌感染已被证明是有效的,它是目前治疗CF患者感染的重要治疗补充,赖氨酸氨曲南组病情出现恶化的时间即需重新吸入或静注抗生素较对照组显著延长。未来的研究策略在于赖氨酸氨曲南组是否与其他吸入抗生素联合应用。其他一些药物,如喹诺酮类和阿米卡量脂质体,也在研究吸入剂剂型。此外,上述研究表明,用赖氨酸氨曲南替代老药策略可用于临床,患者呼吸症状显著改善,体内绿脓杆菌菌落形成显著减少。

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