夏朋 郎堡 张岩 王伟芝

右美托咪定对丙泊酚靶控输注意识消失半数有效浓度的影响

夏朋 郎堡 张岩 王伟芝

目的探讨右美托咪定对丙泊酚靶控输注(TCI)时患者意识消失的半数有效浓度(EC50)的影响。方法择期全身麻醉手术患者40例(ASAⅠ～Ⅱ级)，随机分成两组(n=20):右美托咪定组(D组)和对照组(C组)。D组麻醉诱导前经微量泵泵注右美托咪定负荷量0.4 μg/kg(15 min)静脉输注完毕，然后以0.4 μg/(kg·h)维持输注，C组泵注等量生理盐水。麻醉诱导采用丙泊酚TCI，设定起始血浆靶浓度为2.3 μg/ml，按相邻浓度比值为1.18序贯法给药，达到设定的血浆靶浓度后进行镇静/警觉评分(OAA/S)，后静脉注射舒芬太尼及顺阿曲库铵，纯氧通气3 min后气管插管。记录患者静脉输注右美托咪定或生理盐水前(T0)，静脉输注15 min后(T1)，丙泊酚血浆靶浓度达到设定靶浓度时(T2)，诱导后插管前(T3)，插管后1 min(T4)、3 min(T5)、5 min(T6)各时点的BIS及其MAP、HR。计算并比较D、C组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50。结果D、C组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50分别为2.94 μg/ml (95%的可信区间为2.79～3.10 μg/ml)和3.67 μg/ml(95%的可信区间为3.44～3.90 μg/ml)，D组低于C组(P＜0.05)。T1时D组患者BIS值低于C组(P＜0.05);T4时C组HR、MAP较T0时均升高(P＜0.05)而D组无变化(P＞0.05);T1～T6时D组患者的HR均低于C组(P＜0.05)。结论右美托咪定以负荷量0.4 μg/kg继以0.4 μg/(kg·h)维持静脉输注可以使患者产生明显的镇静作用，降低BIS值，减轻气管插管反应，并能使丙泊酚TCI患者意识消失的EC50降低为2.94 μg/ml。

右美托咪定;丙泊酚;靶控输注;剂量效应关系

1 资料与方法

1.1 一般资料 择期全麻患者40例(男28例，女12例)，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄18～65岁，体重59～83 kg，术前肝、肾功能，心电图及电解质检查均正常，无高血压和神经、精神、异常手术麻醉病史。按随机数字表法分为右美托咪定组(D组)和对照组(C组)，每组20例。

1.2 麻醉方法 均不用术前药，入室后开放肘正中静脉，静脉滴注乳酸林格液10 ml/(kg·h)。连接BeneView T8监护仪(迈瑞医疗国际股份有限公司)，局麻下行桡动脉穿刺置管监测有创动脉压(ABP)。平卧静息10 min后，D组给予以0.9%氯化钠溶液稀释的盐酸右美托咪定注射液0.4 μg/kg，经微量注射泵输入，时间为15 min，然后以0.4 μg/(kg·h)维持输注。C组除用0.9%的氯化钠注射液替换右美托咪定注射液外，其余同D组。麻醉诱导采用Graseby 3500输夜泵(Graseby公司，内置Marsh药代学模式)靶控输注丙泊酚，按照参考文献［1］设定丙泊酚起始血浆靶浓度为2.3 μg/ml，按相邻浓度比值为1.18序贯法给药，当丙泊酚血浆靶浓度达到设定靶浓度后对患者进行镇静/警觉评分(OAA/S)(改良OAA/S评分:5分，用正常语调呼唤姓名反应灵敏;4分，用正常语调呼唤姓名反应迟钝;3分，大声呼唤或反复呼唤姓名才有反应;2分，对轻微的推动和振动有反应;1分，仅对斜方肌部位挤压刺激有反应;0分，对疼痛刺激无反应)，以OAA/S＜2为意识消失的标准，若前一例出现意识消失，则下一例选择低一级的浓度;若前一例未出现意识消失，则下一例选择高一级的浓度，如此反复进行直至完成所有患者研究。后静脉注射枸橼酸舒芬太尼0.4 μg/kg及顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/ kg，纯氧通气3 min后进行气管插管机械通气，VT8～10 ml/ kg，RR 8～10次/分，I∶E=1∶2。

1.3 监测指标及记录 采用连接BeneView T8监护仪连续监测并记录患者静脉输注右美托咪定或生理盐水前(T0)，静脉输注15 min后(T1)，丙泊酚血浆靶浓度达到设定靶浓度后(T2)，诱导后插管前(T3)，插管后1 min(T4)、3 min(T5)、5 min(T6)各时点的HR、MAP及脑电双频指数(BIS)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析。两组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50比较采用U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5 根据半数量效公式［2］分别计算两组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50及其95%可信区间，计算各血浆靶控浓度对数(x)及患者例数(n)，统计各血浆靶浓度下患者意识消失的有效数(r)、有效率(p)，两相邻浓度对数的差值(d)。

半数效量序贯法计算公式:

EC50的95%可信区间的对数值:各对数值取反对数即为EC50及其95%可信区间。

2 结果

两组患者性别比例、体重、身高、年龄等差异无统计学意义。

采用序贯法计算得出D、C组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50分别为2.94 μg/ml(95%的可信区间为2.79～3.10 μg/ml)和3.67 μg/ml(95%的可信区间为3.44～3.90 μg/ ml)，D组低于C组(P＜0.05)。

与D组比较，T1时C组BIS值高于C组(P＜0.05);T1～T6时C组患者的HR均高于D组(P＜0.05);与T0时比较，T4时C组HR、MAP均升高(P＜0.05)而 D组无变化(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者不同时间点BIS、MAP、HR的变化(±s)

表1 两组患者不同时间点BIS、MAP、HR的变化(±s)

注:与T0时比较aP＜0.05，与D组比较bP＜0.05

指标 组别 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 BIS D组 94.5±3.9 80.6±9.0a 57.2±9.3a 46.4±6.3a 45.5±5.4a 46.8±6.4a 49.±7.1a C组 93.6±4.1 93.2±4.4b 60.2±7.4a 47.3±5.8a 46.5±6.3a 47.1±6.1a 50.0±7.2a MAP D组 89.3±11.6 87.0±9.5 85.4±7.6 69.3±6.0a 93.8±8.1 91.9±7.3 87.0±8.4 (mm Hg)) C组 91.5±10.3 90.0±10.9 86.6±8.6 72.4±9.5a 103.0±7.5ab 101.4±9.2a 92.1±9.0 HR D组 84.9±18.2 74.6±10.6 70.8±6.1 65.0±5.9a 88.8±10.4 86.2±6.8 75.9±6.0 (次/min) C组 86.2±19.0 87.5±14.1b 79.7±9.8b 71.0±6.6ab 103.8±10.2ab 101.2±10.1ab 82.4±9.5b

3 讨论

α2肾上腺素受体激动剂作为麻醉辅助用药，具有镇痛、镇静、抑制交感神经作用，常用于降低气管插管的应激反应，其代表药是可乐定，早已广泛应用于临床。右美托咪定是高选择性α2受体激动剂(α2:α1约为1600:1)，1999年被美国药品与食品管理局(FDA)批准作为重症监护病房(ICU)的镇静药，其静脉维持输注的推荐剂量为0.2～0.7 μg/(kg·h)。

王若松等［3］认为对于t1/2Keo短(t1/2Keo=01693/Keo)的药物以血浆浓度为目标浓度可更好的控制麻醉，本研究测定了丙泊酚TCI患者意识消失的血浆靶浓度的EC50。刘芳等［1］研究择期手术患者丙泊酚TCI意识消失时的丙泊酚血浆靶浓度EC50为3.8 μg/ml(95%的可信区间为3.8～3.9 μg/ ml)，本研究中C组丙泊酚TCI患者意识消的EC50为3.67 μg/ml(95%的可信区间为3.44～3.90 μg/ml)。何莉等［4］研究发现诱导前给予右美托咪定0.4 μg/kg，5 min内泵注完成，以效应室浓度3 μg/L舒芬太尼TCI，观察丙泊酚TCI诱导剂量，结果右美托咪定降低麻醉诱导丙泊酚血浆浓度27.2%。本研究中D组丙泊酚TCI患者意识消失的EC50为2.94 μg/ ml(95%的可信区间2.79～3.10 μg/ml)，降低患者意识丙泊酚的血浆浓度20%。

BIS能监测大脑皮质的功能状态，是监测麻醉深度的一个重要方法。Yuen等［5］进行了右美托咪定和咪达唑仑的比较，96个儿童被随机分为0.05 mg/kg咪达唑仑口服和0.5～1 μg/kg右美托咪定滴鼻，得出右美托咪定比咪达唑仑能起到更好的镇静作用。Hall等［6］报道静脉输注0.6 μg/kg右美托咪定即产生明显的镇静作用。虽然现在α2肾上腺素受体激动剂对BIS影响的具体资料较少，但因为它增加慢波(δ)波动，减少α波的波动而影响EEG［7］，使患者产生镇静效应，推测可能会引起BIS值的改变，本研究证实了右美托咪定产生镇静效应，使BIS值降低。

右美托咪定大剂量使用时HR下降明显，这是因为大剂量的右美托咪定可以直接收缩血管导致BP升高，反射性引起HR减慢［6］，因此为减轻对患者心率的影响本研究选择缓慢泵注，以小剂量(0.4 μg/kg)15 min静脉输注完毕，结果显示患者HR仅有轻度下降，未引起明显心动过缓。Yildiz M等［8］报道了术前肌内注射或静脉泵注右美托咪定1.2～2.4 μg/kg，能降低气管插管和手术刺激引起的肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和内啡肽的升高。Kunisawa等［9］研究表明清醒气管插管患者用右美托咪定，可以减少气管插管反应，维持血流动力学的稳定。本研究中D组T4时与T0时对比HR、MAP无明显变化，而C组均明显升高。说明患者意识消失浓度的丙泊酚血浆靶浓度不能很好的抑制气管插管的心血管反应，而丙泊酚TCI前静脉注射0.4 μg/kg右美托咪定能减轻气管插管时血流动力学的变化。

丙泊酚能够增强γ-氨基丁酸(γ-GABA)与A型受体的反应，GABA与A型受体结合后开放氯离子通道，氯离子内流，细胞内超极化，产生突触后抑制，从而降低中枢兴奋性。右美托咪定主要作用于脑干蓝斑核中的去甲肾上腺素能神经元突触前膜的α2受体，从而抑制去甲肾上腺素细胞体的活性［10］。两者均能产生镇静作用，降低BIS值，两者之间的相互作用尚待进一步研究。

综上所述，右美托咪定以负荷量0.4 μg/kg继以0.4 μg/ (kg·h)维持静脉输注可以使患者产生明显的镇静作用，降低BIS值，减轻气管插管反应，并能使丙泊酚TCI患者意识消失的EC50降低为2.94 μg/ml。

［1］ 刘芳，徐志鹏，岳云，等.靶控输注异丙酚意识消失时血浆和效应室靶浓度的EC50与脑电双频指数的关系-多中心大样本临床研究.中华麻醉学杂志，2007:324-327．

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Effect of dexmedetomidine on the EC50of propofol target-contorolled infusion for unconsciousness

XIA Peng，LANG Bao，ZHANG Yan，et al．
Department of Anesthesiology Weifang Medical College，Weifang 261053，China

Objective To evaluate the effect of dexmedetomidine on the median effective concentration (EC50)of propofol target-controlled infusion(TCI)for unconsciousness．MethodsForty patients(ASAⅠ～Ⅱ)scheduled for elective operation under general anesthesia were enrolled in this study.All patients were randomly divided into two groups(n=20):dexmedetomidine group(group D)and control group(group D).In D group，0.4 μg/kg of the loading dose dexmedetomidine was administered intravenously by micro pump for over 15 minutes before general anesthetic induction，then0.4 μg/(kg·h)was sustaining，while in group C，same volume of 0.9%normal saline was given by the same way.Propofol was used to anesthetic induction by targetcontrolled infusion(TCI)，2.3 μg/ml was set as start target plasma concentration，followed by increments in the ratio of 1.18 between relation concentration with sequential method.OAA/S was determined when propofol got the target plasma consciousness of set，then sulfentanil and Cis-atracurium were administered intravenously，and pure oxygen was inhaled for 3 min before endotracheal intubation was enforced.The parameters of BIS、MAP and HR were recorded before dexmedetomidine or 0.9%normal saline infused intravenously(T0)，15 min after intravenous infusion(T1)，the time that propofol got the target plasma concentration of set(T2)，preintubation(T3)，1 min after intubation(T4)，3 min after intubation(T5)，5 min(T6)after intubation.The EC50of propofol for unconsciousness in group D and C was computed and compared.ResultsEC50of propofol TCI for unconsciousness was 2.94 μg/ml(95%confidence interval was 2.79～3.10 μg/ml)in group D and 3.67 μg/ml(95%confidence interval was 3.44～3.90 μg/ml)in group C．The EC50of propofol TCI for unconsciousness in group D was lower than in group C(P＜0.05).At T1，BIS in group D was lower than in group C(P＜0.05)．In group C，HR，MAP at T4increased than T0(P＜0.05)，however，in group D showed no change(P＞0.05);HR in group D was lower than in group C from T1to T6(P＜0.05).ConclusionDexmedetomidine with a 0.4 μg/ml loading dose followed by 0.4 μg/(kg·h)maintain infusion causes sedation and decreases BIS，reduces the response of endotracheal intubation，and decreases the EC50of prepofol for unconsciousness to 2.94 μg/ml．

Dexmedetomidine;Propofol;Target-controlled infusion;Dose-response relationship右美托咪定是继可乐定之后特异性更强的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、抗应激反应的作用，可以减少吸入、静脉麻醉剂的用量并减轻气管插管引起的高动力学反应，在临床实践中显示了一定的应用价值。丙泊酚靶控输注技术现已在临床中广泛应用，预注右美托咪定能否影响丙泊酚TCI时患者意识消失的EC50值得探讨。本文旨在观察右美托咪定对丙泊酚TCI患者意识消失的EC50以及对气管插管心血管反应的影响，为临床用药提供依据。

261053 山东省潍坊医学院麻醉学系(夏朋);潍坊医学院附属潍坊市人民医院麻醉科(郎堡 张岩 王伟芝)