张红梅，刘培

(1.湖北医药学院附属太和医院呼吸内科1、重症医学科2，湖北十堰442000)

一例胸膜间皮瘤的循证治疗

张红梅1，刘培2*

(1.湖北医药学院附属太和医院呼吸内科1、重症医学科2，湖北十堰442000)

目的为1例确诊的恶性胸膜间皮瘤患者制定最佳治疗方案。方法在充分评估患者病情的基础上，根据PICO原则，提出临床问题并转换成便于检索的形式，从各国胸科医师协会的网站，同时还包括Cochrane Library(2009年第1期)、PubMed(1966-2009第1期)、中文科技期刊全文数据库(CSJD，1989-2009第1期)和EMbase(1974-2009第1期)上进行检索。结果共检索出治疗恶性胸膜间皮瘤的随机对照试验20篇、系统评价/ Meta分析9篇和卫生经济学评价1篇。根据检索结果，并结合患者病情和意愿，为患者制定出培美曲塞二钠联合顺铂方案化疗，共进行两个周期的化疗，同时给予镇痛等其他对症治疗。患者后期生活质量提高，证实该方案适合患者。结论采用循证医学的方法为确诊的恶性胸膜间皮瘤患者制定最佳治疗方案可有效提高治疗效果。

胸膜肿瘤；恶性胸膜间皮瘤；循证治疗

间皮瘤为起源于胸膜、腹膜和心包体腔浆膜的一种肿瘤，可发生在胸膜、腹膜、心包膜和睾丸鞘膜等部位，但胸膜间皮瘤最为多见，其中恶性胸膜间皮瘤(Malignant pleural mesothelioma，MPM)占绝大多数，是一种致命的进展性胸部恶性肿瘤，以发病率低、早期诊断困难、局部侵袭为主、预后差为主要特点。MPM临床较少见，首次就诊的误诊率较高，病情进展迅速，常在数个月内迅速恶化，其诊断及治疗颇为棘手。因此如何提高MPM的诊断率及对已经确诊MPM的患者制定最佳治疗方案尤为重要。下面以1例恶性胸膜间皮瘤为例，从循证医学角度为患者制定最佳的诊断、治疗方案。

1 临床病例

患者，女，56岁，农民，因“发现右侧背部包块1个月余”于2008年5月16日入住我院呼吸内科。入院前1个月余，患者无明显诱因发现右侧背部包块，大小约4.5 cm×5.0 cm，触之密度不均匀，偶有疼痛感，触之疼痛明显，无咳嗽、咳痰、胸痛、气促、呼吸困难，病后曾在门诊行胸部CT检查正常，右侧背部包块MRI检查提示软组织增生表现，在院外自行理疗、拔火罐、贴膏药等中医治疗，症状无明显缓解，自觉右侧背部包块逐渐增大，疼痛加重。遂转入我院诊治。既往无高血压、糖尿病、肿瘤及家族史。无肝炎、结核病史，无石棉接触史，无吸烟史。查体：四肢活动灵活，生命体征平稳，胸廓对称，无畸形，双肺叩诊成清音，听诊双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性罗音，心律齐，各瓣膜听诊区无病理性杂音，腹部平软无压痛及反跳痛，右侧背部可触及一大小约4.5 cm×5.0 cm的包块，触之密度不均匀，触压时有疼痛感，非触摸时疼痛感不明显。左侧背部光滑平整，未触及包块。入院后实验室检查：血、尿常规正常；肝肾功能正常，心电图、血糖正常，血电解质检查正常。胸部CT未见明显异常，电子支气管镜检查提示慢性支气管炎改变，右侧背部包块病检提示恶性胸膜间皮瘤。免疫组织化学提示CKp及Vim均为阳性表达。

2 提出临床问题

MPM被认为是胸部预后最坏的肿瘤，至今尚无有效的治疗措施。对于诊断明确的MPM，从诊断确立到死亡的自然中位生存期为4～12个月[1]。大多数人认为可能与肿瘤自然生存时间和分期有关。目前治疗方法包括放疗、化疗、手术、对症支持疗法及上述方法的联合应用。但胸膜间皮瘤的首发症状为胸痛咳嗽和气短，50%～60%的患者有大量胸水伴严重气短，其中血性胸水占3/4，无大量胸水患者的胸痛较剧烈，体重减轻常见，有些患者出现周期性低血糖和肥大性肺性骨关节病但以背部包块为首发症状比较少见。针对该患者我们提出以下问题：①少数患者以胸膜外表现为首发症状，比如背部包块等，针对这种首发症状不典型的患者，怎样才能提高早期诊断率？②以胸膜外表现为首发症状的MPM患者，首选最佳治疗方案是什么？早期手术及放射治疗是否能使此类患者获益？③MPM生存期短，对症治疗与病因治疗，哪种方案会使患者获益最大？④培美曲塞作为MPM一线化疗方案药物，其价格昂贵，能否作为所有MPM首选治疗？其经济卫生学价值有多大？

3 检索策略及结果

3.1 检索资源各国胸科医师协会的网站，同时还包括Cochrane Library(2009年第1期)、PubMed (1966-2009年第1期)、中文科技期刊全文数据库(CSJD，1989-2009年第1期)和EMbase(1974-2009年第1期)。检索范围包括所有关于MPM的诊断、MPM化疗的系统评价(SR)或随机对照试验(RCT)。

3.2 检索主题词检索主题词为Pleural mesothelioma，MPM，Drug therapy，Diagnosis chemotherapy，Randomized controlled trials(RCT)，Economic evaluation。检索结果见表1。

表1 检索结果

4 检索证据的分级

对于临床研究证据的分级选用1a-1c级证据，证据级别高低采用2004年GRADE证据等级标准来进行评价，并用以下原则选择合适的指南：临床指南是否为循证指南；指南的患者纳入标准与本例患者的基线情况如年龄、性别、疾病分期等相似，并在同等条件下首选本国指南和最新版本的指南。

5 证据检索的结果

结果显示，我们所纳入的20个随机对照研究(RCT)、6个系统评价(SR)、3个Meta分析和1个卫生经济学评价，其论证强度均较高。

5.1 早期诊断少数患者以胸膜外表现为首发症状，比如背部包块等，针对这种首发症状不典型的患者，怎样才能提高早期诊断率。MPM是起源于胸膜间皮细胞的一种罕见肿瘤，其恶性程度较高，发病率占全部肿瘤的0.02%～0.4%，约占胸膜原发肿瘤的80%。近年来该病发病率有逐年增高的趋势。大多数患者在确诊后2年内死亡。恶性胸膜间皮瘤临床表现多样，故早期诊断较困难，误诊率高。恶性胸膜间皮瘤的最终确诊依靠组织病理学，但影像学是必不可少的检查方法和重要评估依据。3个SR表明胸部X线平片和胸部CT是常用的检查手段，而核磁共振成像已越来越多地应用于MPM的诊断和分期。影像学检查是重要依据，但最终确诊是要依靠病检结果[2]，建议对于以胸膜外表现为首发症状的患者完善胸部CT及相关部位的MRT检查后，尽快做病理检查，提高早期诊断率，减少误诊率。

5.2 治疗方案以胸膜外表现为首发症状的MPM患者，首选最佳治疗方案是什么？早期手术及放射治疗是否能使此类患者获益。有7个RCT表明MPM的早期病例应以手术为治疗首选，尤其是以胸膜外肿块为首发表现的患者，可以行肿块切除术，即使是进展期的MPM也可以通过手术使生活质量改善，为放疗创造条件，以延长生存期[3]。至于手术后是否进行放射治疗，5个随机对照试验及3个系统评价均表明根治性放射治疗主要用于早期不能手术或局部晚期手术不能切除而又无远处播散的患者[4]。姑息性放射治疗适于能够耐受治疗的任何期别有症状的患者[4]。因为MPM病例数较少、病理亚型各异，且又缺乏统一的放射治疗技术，所以，目前在临床上尚无最佳的放疗技术，包括分次模式及放疗剂量等可遵循。Meta分析(共纳入11篇RCT，1 207例患者)也表明：单纯性放射治疗不能明显改善生存期，但对于MPM引起的顽固性胸痛、改善生存质量方面有着肯定的疗效，如果配合手术治疗较为早期的MPM则有延长生存期的作用[5]。总之以胸膜外表现为首发症状的MPM患者，首先最佳治疗为手术治疗，手术后根据患者耐受情况，可给予姑息性放射治疗，但放射治疗的计量计算，分次模式及靶区制定必须要有专业的医疗条件，有经验的医师指导下完成。

MPM生存期短，对症治疗与病因治疗，哪种方案会使患者获益最大。病因治疗主要包括放疗、化疗、手术治疗，对症支持治疗主要是镇痛、抽胸水等缓解症状治疗，治疗的目的是提高患者生存质量，1篇Cochrane系统评价(共纳入2篇RCT，68例患者)表明：与最佳支持治疗相比，对于早期MPM患者选择适当的病因治疗可以使患者生存质量提高和生存期延长，晚期MPM患者仍然可以选择以培美曲塞二钠为一线化疗方案的病因治疗[6-7]，使生存期延长，同时联合对症支持治疗提高生存质量[8]。

5.3 治疗药物培美曲塞作为MPM一线化疗方案药物，其价格昂贵，能否作为所有MPM首选治疗？其经济卫生学价值有多大？培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)为名靶点叶酸拮抗剂，目前是世界上唯一治疗MPM的药物，于2004年2月经美国FDA批准联合顺铂治疗MPM。2005年12月该药在中国上市，批准的适应证为MPM[9]。5篇系统评价均推荐顺铂联合培美曲塞二钠是目前治疗MPM的最佳化疗方案[6]，临床指南指出如患者经济条件不能接受培美曲塞二钠治疗则可选择雷替曲塞联合顺铂治疗[10]，但有450例样本的研究表明培美曲塞二钠联合顺铂化疗，在检索到的随机对照研究中，一个包含300例样本的研究表明了顺铂联合雷替曲塞化疗的效果，及改善患者生存质量及生存期的情况[11]。因为培美曲塞二钠价格昂贵，有相当一部分患者承受不了，有一项卫生经济学评价发现对MPM患者平均每增加一个质量调整寿命年，采用培美曲塞联合顺铂化疗方案每年治疗费用为22 980英镑，而患者在社会中能创造36 700英镑的价值[12]；但是笔者认为其总体治疗价值还有待于进一步评价。

6 评价证据

在检索到的证据中，1a、1b级证据均为系统评价、Meta分析或RCT，经过严格的评价和筛选，混杂因素少，产生偏倚小，论证强度高。本文所用证据均为1类证据。

7 运用证据制定治疗方案

根据以上证据结合患者意愿及患者实际情况，我们制定了相应的循证治疗方案：入院即给予抗感染、吸氧、口服叶酸等对症治疗及营养支持治疗；向家属详细告知患者病情，患者及家属商议后拒绝行手术治疗，故我们给予培美曲塞二钠联合顺铂化疗方案，同时针对疼痛给予充分的镇痛治疗，共给予两个周期的化疗，化疗周期为21 d，化疗后患者疼痛症状缓解，背部包块减小，化疗至第3个疗程时由于患者一般情况差，未行第4周期化疗，给予对症、支持治疗。

8 后效评价

入院后5个半月患者医治无效死亡，但患者在疾病后期未出现剧烈咳嗽及严重呼吸困难，胸痛症状缓解，生活质量得以提高，家属对治疗满意。

[1]Muers MF,Rudd RM,O'Brien ME,et al.BTS randomised feasibility study of active symptom control with or without chemotherapy in malignant pleural mesothelioma:ISRCTN 54469112[J].Thorax, 2004,59(2):144-148.

[2]Maskell NA,Gleeson FV,Davies RJ.Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions:a randomised controlled trial[J].Lancet, 2003,361(9366):1326-1330.

[3]Bottomley A,Coens C,Efficace F,et al.Symptoms and patient-reported well-being:do they predict survival in malignant pleural mesothelioma?A prognostic factor analysis of EORTC-NCIC 08983: randomized phaseⅢstudy of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma[J].J Clin Oncol. 2007,25(36):5770-5776.

[4]O'Rourke N,Garcia JC,Paul J,et al.A randomised controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma [J].Radiother Oncol,2007,84(1):18-22.

[5]Pass HI,Temeck BK,Kranda K,et al.PhaseⅢrandomized trial of surgery with or without intraoperative photodynamic therapy and postoperative immunochemotherapy for malignant pleural mesothelioma[J].Ann Surg Oncol,1997,4(8):628-633.

[6]Ellis P,Davies AM,Evans WK,et al.The use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural mesothelioma:a systematic review and practice guideline[J].J Thorac Oncol,2006,1(6): 591-601.

[7]O'Brien ME,Watkins D,Ryan C,et al.A randomised trial in malignant mesothelioma(M)of early(E)versus delayed(D) chemotherapy in symptomatically stable patients:the MED trial[J]. Ann Oncol,2006,17(2):270-275.

[8]Bottomley A,Gaafar R,Manegold C,et al.Short-term treatment-related symptoms and quality of life:results from an international randomized phaseⅢstudy of cisplatin with or without raltitrexed in patientswithmalignantpleuralmesothelioma:anEORTC Lung-Cancer Group and National Cancer Institute,Canada,Intergroup Study[J].J Clin Oncol,2006,24(9):1435-1442.

[9]Jänne PA,Wozniak AJ,Belani CP,et al.Pemetrexed alone or in combination with cisplatin in previously treated malignant pleural mesothelioma:outcomes from a phaseⅢB expanded access program[J].J Thorac Oncol,2006,1(6):506-512.

[10]Samson MK,Wasser LP,Borden EC,et al.Randomized comparison of cyclophosphamide,imidazole carboxamide,and adriamycin versus cyclophosphamide and adriamycin in patients with advanced stage malignant mesothelioma:a Sarcoma Intergroup Study[J].J Clin Oncol,1987,5(1):86-91.

[11]Muers MF,Stephens RJ,Fisher P,et al.Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma(MS01):a multicentre randomised trial [J].Lancet,2008,371(9625):1685-1694.

[12]Vogelzang NJ,Rusthoven JJ,Symanowski J,et al.PhaseⅢstudy of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma[J].J Clin Oncol, 2003,21(14):2636-2644.

Evidence-based treatment for a case of malignant pleural mesothelioma.

ZHANG Hong-mei1,LIU Pei2*. Department of Respiratory Medicine1,Department of Critical Care Medicine2,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo formulate the premium plan of evidence-based treatment for a patient with malig-nant pleural mesothelioma.MethodsBased on an adequate assessment of the patient's condition,the clinical problems were proposed and converted into the form for searching according to the principle of PICO.The problems were searched from the national College of Chest Physicians Association's website,Cochrane Library(2009，No.1), PubMed(1966-2009,No.1),Chinese Science and Technology Academic Journal(CSJD 1989-2009,No.1)and EMbase (1974-2009,No.1).ResultsTwenty randomized controlled trials,9 systematic evaluation/meta-analysis,and one health economic evaluation were obtained.Based on the reference and the patient’s clinical condition and preference,2 cycles of raltitrexed plus cisplatin were given to the patient along with pain and other symptomatic treatment.Improved quality of life in patients was achieved,indicating that the program was suitable for the patients.ConclusionEvidence-based approaches help us work out the most appropriate chemotherapy plan for the patient,and thus improve the therapeutic effects.

Pleural neoplasm;Malignant pleural mesothelioma;Evidence-based treatment

R734.3

A

1003—6350(2012)09—128—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.09.055

2011-11-13)

张红梅(1980—)，女，湖北省十堰市人，主治医师，硕士。

*通讯作者：刘培。E-mail：lpwelcom0545@sina.com