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HIF-1α在宫颈癌组织中的表达与临床特征的关系

2012-08-21梁少强涂青松姜武忠曾晓红周菲菲

中国医药科学 2012年16期
关键词:非典型宫颈炎宫颈

梁少强 涂青松 黄 荣 蒋 军 姜武忠 袁 君 曾晓红 何 瀚 周菲菲

1.广东省佛山市第一人民医院肿瘤中心放疗科,广东佛山 528000;2.中南大学湘雅医院放疗科,湖南长沙 410008

恶性肿瘤细胞增殖迅速,使得细胞耗氧量不断增加,同时肿瘤组织新生血管往往不足导致肿瘤组织缺氧。缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的转录因子在肿瘤适应缺氧的机制中起着关键的调控作用[1]。笔者采用免疫组织化学法检测宫颈癌组织中HIF-1α表达的水平,并进行临床追踪随访,研究HIF-1α在宫颈癌转移和预后中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集笔者所在科室2007年1月~2009年12月经病理确诊为宫颈癌患者的瘤体活检组织标本40例,均为鳞癌。年龄31~74岁,平均(51.2±2.9)岁;按1994年FIGO分期,Ⅰ期4例,Ⅱ期18例,Ⅲ期14例,Ⅳ期4例;病理分级,低分化7例,中分化27例,高分化6例。宫颈炎组织标本10例,宫颈非典型增生组织标本10例,两者均来自同时期的活检宫颈组织。

1.2 方法

试剂:兔抗人HIF-1α多克隆抗体(IgG);抗原修复液Ⅰ及通用型SABC染色试剂盒和DAB显色试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。采用常规免疫组织化学SABC法。切片常规脱蜡脱水,3%过氧化氢乙醇溶液阻断内源性过氧化物酶的活性,微波抗原修复,正常非免疫动物血清,室温下孵育10 min,滴加一抗HIF-1α,工作浓度均为1∶100,4℃冰箱中过夜,滴加生物素标记的第二抗体,置入37℃恒温箱中孵育30 min,加入链酶亲和素-生物素-过氧化物酶溶液,室温下孵育10 min,DAB显色,苏木素复染,中性树胶封片,设阴性对照(以PBS代替一抗)以及阳性对照(已知的乳腺癌阳性反应组织)。

1.3 结果判断

免疫组化染色的结果参考Krajewska等标准判断,采用双盲法在显微镜下进行评分。先按阳性细胞比例将无、1%~25%、26%~50%、51%~75%及76%~100%依次计为0~4分;再按染色强度将无、弱、中、强分别计为0~3分,最后综合两部分得分。如某片有25%弱阳性(1×1)、50% 中 等 阳 性(2×2)及 25% 强 阳 性(1×3),则 总 分 为1+4+3=8。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件包统计。计量资料采用()表示,单因素进行方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 宫颈癌组织HIF-1α的表达

HIF-1α阳性染色主要集中在肿瘤细胞胞浆,胞核也有少许染色。在宫颈癌组织、宫颈炎组织和宫颈非典型增生组织中均有一定程度的表达,分别为(8.60±1.77)、(7.20±1.32)、(5.10±1.20),方差分析显示差异有统计学意义(P<0.05)。且宫颈癌组HIF-1α表达水平最高,宫颈炎组表达最低,组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 宫颈癌组织HIF-1α的表达与临床的关系

HIF-1α分别与宫颈癌临床分期、放疗敏感性和骨、肺、肝等远处转移和5年生存期有关(P<0.05)。见表1。

表1 HIF-1α在宫颈癌组织中的表达与临床的关系

3 讨论

缺氧诱导因子-1是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子。研究发现,由于乏氧肿瘤细胞内一系列基因表达的改变可引起细胞凋亡抑制、细胞周期停滞、侵袭能力增强、对放化疗不敏感等,而HIF-1α在其中起着中枢调节作用[2],所以目前以HIF-1α为靶点的治疗已成为新的研究热点。

本研究结果显示,HIF-1α在三组中均有一定程度的表达,但宫颈癌组织中HIF-1α的表达明显高于宫颈炎组织及非典型增生宫颈组织(P<0.05),说明:(1)HIF-1α 参与了宫颈癌的恶性转化过程;(2)HIF-1α作为宫颈非典型增生发展成癌的一个标志或信号,可用于筛查和评估高危人群,对预防和治疗宫颈癌具有一定的临床意义[3-4]。

本研究同时显示,HIF-1α分别与宫颈癌临床分期、放疗敏感性和骨、肺、肝等远处转移和五年生存期有关(P<0.05),提示HIF-1α的过表达与肿瘤的浸润发展及转移播散有关,与文献报道相一致[5-6]。

HIF-1α可能通过抑制细胞凋亡及调控DNA修复过程的因子表达,使电离辐射对肿瘤细胞DNA的损伤无法固定;同时HIF-1α促进血管生成、无氧代谢,使逃离电离辐射物理杀伤的肿瘤细胞获得必要的生存条件,最终降低放疗敏感性[7-8]。

HIF-1α的过表达与宫颈癌的远处转移密切相关,即HIF-1α的表达促进肿瘤新生血管生成及抑制细胞凋亡,使肿瘤细胞的生存能力增强,从而导致肿瘤易于发生远处转移,使患者5年生存期缩短,提示HIF-1α对于判断宫颈癌的预后有一定价值,可作为预后不良的生物指标之一[9-10]。

[1]Shimada T,Kojima K,Yoshiura K,et al.Characteristics of the peroxisome proliferators activated receptor gamma(PPAR gamma)ligand induced apoptosis colon cancer cells[J].Gut,2002,50(50):658-664.

[2]Hamm JK,Park BH,Farmer SR.A role for C/EBP beta in regulating peroxisome proliferators-activated receptor-gamma activity during adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes[J].Biol Chem,2001,276(21):18464-18471.

[3]Kato M,Kusumi T,Tsuchida S,et al.Induction of differentiation and proliferators-activated receptor γ expression in colon cancer cell lines by troglitazone[J].Cancer Res Clin Oncol,2004,130(2):73-79.

[4]Ravi R,Mookerjee B,Bhujwall Zm,et al.Regulation of tumor,orangiogensis by P53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1 alpha[J].Genes Dev,2000,14(1):34-44.

[5]Leung SK,Ohh M.Playing tag with HIF:the VHL story[J].Biomed Biotechnol,2002,2(3):131-135.

[6]Na X,Wu G.Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas[J].Urol,2003,170(2):588-592.

[7]王丽华,李胜泽.HIF-1α和VEGF在宫颈癌中的表达及相关性研究[J].解剖与临床,2008,13(3):181-183,186.

[8]王立岩,许晓艳,盛敏佳,等.HIF-1α及VEGF在宫颈癌组织中的表达及其临床意义[J].中国实验诊断学,2009,13(12):1749-1750.

[9]吴春凤,张丹丹,何志娟.HIF-1α在宫颈癌和宫颈上皮内瘤变中的表达及意义[J].哈尔滨医科大学学报,2009,43(5):464-468.

[10]孔德璇,瞿全新,糜若然,等.HIF-1α,COX-2在宫颈癌中的表达及意义[J].山东医药,2009,49(44):53-54.

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