王颖芳 杜红卫

浙江省金华市中心医院肾病风湿科 金华 321000

进行性假性类风湿性发育不良1例报道并文献复习

王颖芳 杜红卫

浙江省金华市中心医院肾病风湿科 金华 321000

进行性假性类风湿性发育不良 Wnt诱导分泌蛋白3（WISP3） 骨软骨发育不良

进行性假性类风湿性发育不良（progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPD）又称晚发型脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病（spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy，SEDTPA）或儿童进行性假类风湿性关节病（arthropathy progressive pseudorheumatoid of childhood，APPRC），是一种进展性的、可能致残的遗传关节病，属于常染色体隐性遗传，主要病变为持续性软骨丢失和骨破坏。其特征性表现有：扁平椎及椎体终板不规则，外周关节的骨膨大，继发性骨关节炎，广泛骨质疏松，无滑膜炎及其他炎性反应，无骨质侵蚀[1-4]。该病患病率估计为1/1，000，000，主要发生在地中海东岸、中东以及北非的马格里布地区[5-6]，国内极为罕见。本文报道我院收治的1例PPD患者，并进行相关文献复习。

1 临床资料

患者男，13岁，4岁开始无明显诱因下出现双膝关节肿大、疼痛，双肘关节肿大，偶有疼痛，双手近端指间关节肿大，无明显疼痛，无发热等全身症状。半年前患者出现左髋关节疼痛，跛行步态，近3个月症状加重，行走受限。多次查类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、抗核抗体（ANA）、HLA-B27等炎性指标及免疫相关抗体均为阴性，10年来间断给予中草药治疗，并曾短期服用强的松片、非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗，症状无改善。患者既往无重大疾病史。患者父母非近亲结婚，家族中无类似患者。查体：血压114/63mmHg，智力正常，蹒跚步态，消瘦，体质量35kg，身高与同龄正常人相仿。头颅面部无异常，脊柱轻度侧弯，各棘突无压痛，弯腰受限；双手近端指间关节、掌指关节硬性肿大，无压痛，轻度屈曲畸形；双腕、双肘关节肿大，无压痛，活动不受限；双膝关节肿大，右侧明显，不能完全伸直，无压痛，下蹲困难；双髋关节屈伸、外旋、外展受限，左侧明显，有压痛，双侧“4”字征阳性；心肺无异常。实验室检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血电解质、RF、CRP、ESR、ANA、HLA-B27、免疫球蛋白、补体、甲状旁腺激素（PTH）、降钙素（CT）等生化指标、炎性指标及免疫相关抗体、钙磷代谢指标均正常。采用PCR及直接测序法对WISP3基因的5个外显子测序均未发现突变和变异。X线表现：双手近端指间关节、掌指关节、双足趾间关节、跖趾关节干骺端膨大，关节间隙无明显狭窄，骨质疏松明显，无骨质侵蚀；双膝关节干骺端膨大，关节间隙狭窄，无骨质侵蚀；胸片示胸椎侧弯，下段胸椎椎体变扁，椎体边缘密度增高，椎间隙稍狭窄；骨盆片示双侧髋关节股骨颈变短，左侧股骨头膨大，左侧髋内翻，双侧髋关节面稍毛糙，关节间隙略狭窄，骶髂关节间隙正常。双髋关节MRI示左侧股骨头增大，骨骺较对侧变薄，双侧髋关节面稍毛糙，关节面下骨质信号异常，边界不清，左侧为甚。双侧髋关节间隙狭窄，周围软组织未见明显异常。结合临床特点、实验室检查及典型影像学表现，诊断进行性假性类风湿性发育不良（PPD）。

2 讨论

PPD是一种常染色体隐性遗传病，属于骨-软骨发育不良症中的一种，临床罕见。1982年Wynee-Davies等首次报道PPD。1999年Hurvitz等[6]在13例PPD患者中发现了9种不同的WISP3基因突变，其中来自同一血缘家系中的患者WISP3基因突变是一致的，并首次应用定位候选克隆方法确定WISP3基因为PPD的致病基因。在之后的研究中，更多不同的WISP3基因突变类型在PPD患者中被确认。迄今为止发现了16种以上的突变类型[7]，包括WISP3等位基因或杂合基因的缺失、替代、插入、错义等[8-9]。PPD发病与该基因突变有关，这点目前已得到了公认。近期研究发现，WISP3基因第3外显子上的G46X和C114Y突变与国内的PPD患者密切相关[7]。

Wnt诱导分泌蛋白3（WISP3）基因又称为结缔组织生长因子CCN6基因，属于CCN家族成员之一，1998年由Pennica等首先克隆，并将其定位于6q 22-6q 23。WISP 3基因编码含354个氨基酸相对分子量约40 kb的分泌性蛋白，由信号肽和4个富含半胱氨酸残基的结构域构成[10]。目前WISP 3基因突变导致PPD发病的具体作用机制尚未阐明。2004年Sen等[11]发现WISP3通过调节Ⅱ型胶原和蛋白聚糖的合成维持软骨稳定性，WISP3突变能阻断此功能而引起软骨丢失，可能部分解释了PPD的发病机制。2006年王敏等[10]发现，野生型WISP 3蛋白定位于细胞浆和细胞膜，而突变型WISP 3蛋白在细胞浆内异常聚集，认为突变WISP 3蛋白在细胞内的定位变化，极有可能影响蛋白的细胞外分泌，从而影响WISP 3蛋白正常功能的行使，最终导致PPD的发生。近期研究[12]发现，WISP3基因可能通过抑制软骨细胞增殖，促进软骨前体细胞分化而发挥调控作用。

该病大多有家族史或近亲婚配史，男女患病率相仿，发病年龄多为1～10岁，其中77%为3～5岁。其临床表现为对称的多关节肿胀，可伴有疼痛，外周大小关节均易受累，其中最常受累的关节依次为双手小关节、髋、肘、膝、腕、肩、踝、足[4，13]。以上表现与幼年类风湿性关节炎（JRA）相似，不同之处在于肿胀的关节无皮温升高等炎性活动的表现，无滑膜炎及其他炎性反应。随着年龄增长，关节疼痛时轻时重，关节膨大变形逐渐加重，出现进行性关节僵硬、活动受限，最终严重影响患者劳动能力和日常生活自理能力。脊柱受累是本病另一个突出的临床表现，但早期常无自觉症状，异常体征多在15岁以上患者中发现，多表现为显著的腰椎前凸、胸椎后凸或脊柱侧弯，38%的患者脊柱受累可出现短躯干畸形[4]。本例患儿否认腰背疼痛等症状，身高与同龄正常人相仿，但胸片提示已有轻度的胸椎侧弯，且随着年龄的增长脊柱受累可能进行性加重并出现相应症状。严重者由于脊柱侧弯及驼背畸形，脊柱退行性改变不断加重，椎间盘突出、黄韧带及后纵韧带增厚，可导致椎管狭窄而出现脊神经受压的临床症状和体征，肢体活动能力受限进一步加重。患者智力发育及第二性征发育均正常。

影像学检查对该病有诊断性意义，X线表现为受累关节如双手、足的掌骨、指趾骨关节及肘、膝、腕、肩、踝关节邻近干骺端或骨端膨大，可伴有关节间隙狭窄，无骨质侵蚀。髋关节受累可见股骨头干骺端或骨端膨大，关节面毛糙，可见关节间隙狭窄及髋内翻等改变。该病缺乏有效的病因治疗，以合理的对症治疗及康复锻炼为主要治疗手段，疾病晚期可行关节成形、关节置换术，提高患者生活质量。PPD对患者的寿命无显著影响，但受累关节的预后差，病变进行性发展，最终出现继发性骨关节病，导致关节强直、功能丧失，致残率高。需要特别指出的是，因该病与幼年类风湿性关节炎（JRA）极易混淆，故鉴别极为重要，对于拟诊RA的多关节肿痛患儿，不能只关注外周关节的检查，对中轴关节的检查也非常必要，以免误诊，导致不必要的免疫抑制剂的使用，以及失去早期康复干预的最佳时机。

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2011-12-28