史建峰 胡雪莲 刘光伟 赵 勇

(中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室移植生物学研究组，北京100101)

1 Wip1基因和蛋白结构

Wip1(Wild type p53-induced phosphatase 1)是于1997年由Fiscella等在寻找γ射线照射下p53基因的靶基因时发现，为一种依赖于p53高表达的原癌基因。Wip1属于丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，主要定位于胞核内，由PPM1D(Protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta)基因编码。PPM1D位于人染色体17q23/q24区域，在小鼠中位于11号染色体与p53基因邻近，共有6个编码区。小鼠与人PPM1D基因有83%的同源性。人Wip1有605个氨基酸，分子量61 kD，小鼠Wip1包括598个氨基酸，分子量为66 kD。人Wip1序列可分为两个主要区域，N端第1～375位氨基酸为高度保守的磷酸酶区，第376～605位氨基酸为低保守无催化区，第65～368位氨基酸与PP2C蛋白酶家族有高度同源性，其中N端有3个区域完全相同，第100～108位氨基酸是PP2C蛋白酶家族的标签，且Wip1激活依赖于二价阳离子和对冈田酸的不敏感，使之区别于PP1(Protein phosphatase type 1)、PP2A(Protein phosphatase type 2A)和PP2B(Protein phosphatase type 2B)家族磷酸蛋白酶，因此将Wip1归属于PP2C(Protein phosphatase type 2C)蛋 白酶 家族［1，2］。PPM1D 的mRNA在成年鼠和胚胎鼠的各种器官中均有表达，在雄鼠睾丸中表达水平最高［3］。

2 Wip1与DNA修复和肿瘤发生

对Wip1的研究主要集中于其对DNA修复及肿瘤发生的调控。2000年，小鼠PPM1D基因被克隆并测序，证实其在p53诱导细胞凋亡通路中发挥极其重要的负调节作用。它使p53蛋白去磷酸化而失活，导致其诱导细胞凋亡的通路中断，从而实现其抗凋亡功能［2］。Wip1对p53的调控作用具有多样性而且参与许多重要生命活动调节。外界环境压力(如离子辐射、紫外光、化学试剂等)引起DNA损伤，机体存在一套精密的调节机制使DNA自我修复或者促进病变细胞发生凋亡。……