黄小光，朱少璇，余柱明

(广州白云山制药股份有限公司 广州白云山制药总厂，广东 广州 510515)

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Ⅰ)是美国Gilead Sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(Nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs)，美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)[1]，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)[2]。富马酸替诺福韦二吡呋酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景[3]。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，发挥抗病毒作用[4]。

该药的原研制企业在专利USP 5 935 946中公开了一条富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线[5，6]，该路线以(S)-缩水甘油为起始原料，依次经催化氢化、成环与偶联反应得到富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键中间体(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(Ⅳ)。该工艺第一步用到催化氢化反应，大生产中存在着不安全因素；第二步用到对湿气敏感的乙醇钠，同时用精馏法纯化该中间体，生产条件苛刻；而第三步反应温度较高，反应时间很长，导致这条路线能耗很大，生产成本很高。

作者在此以腺嘌呤(Ⅱ)和(R)-环氧丙烷(Ⅲ)为起始原料，在催化剂存在下加热反应合成化合物(Ⅳ)，优化了合成反应条件。合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

腺嘌呤(含量>99%)，工业品， 台州大鹏药业有限公司；(R)-环氧丙烷(含量>98%)，工业品，北京偶合科技有限公司；Na……