延安大学附属医院感染科（延安716000） 王 台

乙型肝炎肝硬化失代偿期属于肝病晚期，并发症较多，预后差，患者5年累计生存率仅为14%，未经治疗者中位生存时间仅1.6年［1］。乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）是导致肝组织持续受损，逐步发展为肝硬化、原发性肝癌并使病情进一步加重的根本原因。因此，当前指南推荐在综合内科治疗基础上加用抗病毒药物治疗［2，3］。新一代核苷类似物恩替卡韦具有高效抗病毒、高基因耐药屏障、副作用小等临床优点，国内外文献报道其治疗慢性乙型肝炎患者有很好的临床疗效［4，5］。我科于2007年10月至2008年6月应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化36例，观察两年临床疗效，现分析报告如下。

资料与方法

1 临床资料 选择我科乙型肝炎肝硬化失代偿期患者71例，所有病例按照入院先后顺序分为治疗组和对照组。其中治疗组36例（男20例，女16例），年龄42～58岁，平均53.5±5.2岁；对照组35例（男19例，女16例），年龄41～59岁，平均53.1±5.1岁。诊断均符合2005年12月制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准［6］。所有患者 HBsAg、抗－HBC均阳性，血清HBeAg阳性30例，血清HBeAg阴性41例，血清 HBV－DNA均阳性（＞103拷贝／L），均未用过核苷类似物抗病毒治疗。Child－Pugh分级：B级43例，C级28例，并剔除合并其他病毒感染、其他原因引起的肝硬化（如酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等）肝细胞癌及6个月内使用过其他抗病毒药或免疫调节剂的患者。两组患者ALT、ALB、TBil、PTA、child－pugh等检测比较，均具有可比性（P＞0.05）。

2 治疗方法 对照组根据病情需要给予休息、合理饮食、保肝退黄、血浆、蛋白支持、利尿、抗感染等内科综合治疗。治疗组在此基础上均给予恩替卡韦0.5mg口服，1次／d，持续治疗2年。

3 观察指标 采用全自动生化分析仪测定肝功能；采用全自动血凝仪测定凝血酶原时间（PT）；采用ELISA法测定HBV标志物；采用荧光定量PCR法检测HBVDNA（上海科华生物公司，检测下限为1000Copies／ml）。

4 统计学处理 应用SPSS12.0统计学软件包对计量资料进行t检验，以P＜0.05为有显著性差异，P＜0.01为有极显著性差异 。

结 果

1 临床疗效 治疗组2例死亡，34例存活，在存活的34例中，有1例在3个月时发生上消化道出血，1例在5个月时发生肝性脑病而再次住院治疗后均治愈出院。其余32例患者在治疗3个月时症状体征明显改善，腹水消失，黄疸下降，血清白蛋白升高，肝功能改善，治疗两年时所有患者肝肾功能均基本正常；对照组14例死亡，21例存活，存活21例中有11例曾因消化道出血或肝性脑病、肝肾综合征而再次住院治疗后病情稳定出院。其余10例病情相对稳定，但腹水消失，黄疸下降，血清白蛋白升高，肝功能各项指标等方面未见明显改善，治疗两年时所有存活患者肝功能仍明显异常。

2 两组生化指标和HBVDNA变化情况 见表1～2。两组经治疗6个月后 ALT、TBIL、Child－Pugh评分明显降低，且治疗组较对照组更为明显（P＜0.05）；ALB、PTA 明显升高，尤以治疗组明显（P＜0.05）。HBVDNA阴转率治疗组明显高于对照组（P＜0.05）。

表1 治疗组治疗前后生化指标、PTA、Child－Pugh评分及HBVDNA转阴率变化（¯x±s）

表2 对照组治疗前后生化指标、PTA、Child－Pugh评分及HBVDNA转阴率变化（¯x±s）

3 安全性分析 本组无因药物副作用而终止治疗。

讨 论

对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，不论其血清转氨酶（ALT）水平，HBVDNA载量或HBeAg状态如何，均建议给予口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗［7，.8］。通过抗病毒治疗可以挽救残存肝细胞，改善生化指标及病毒学指标，延缓甚至逆转肝纤维化，从而改善生活质量，延长生存时间，延缓甚至避免肝功能衰竭及肝细胞癌的发生。

临床实践已证实，拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可有效抑制HBVDNA复制，改善Child－Pugh积分，减少肝癌发生率，提高患者生活质量［9］。然而，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者拉米夫定治疗起效缓慢，在开始治疗3～6个月时间内可能观察不到明显的治疗获益［10，11］。且长期治疗耐药风险较大，部分患者可因耐药导致肝炎复发，甚至死亡［12］。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，要求选择强而快，且低耐药的抗病毒药物。与恩替卡韦比较，拉米夫定抗病毒活性弱，且耐药发生率高，目前已不推荐为一线用药［1，2］。

现已证实，HBV持续复制是造成肝炎反复活动的主要原因。抑制病毒可能使病变静息而终止其继续发展［13］。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，而后与HBV－DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竟争，抑制乙肝病毒多聚酶形成，HBV－DNA正链的合成，作用全面而强大［14］。恩替卡韦具有很强的抑制HBV复制的作用［15］，恩替卡韦基因耐药屏障高［16］，必须3个或3个以上的位点同时突变才可能产生耐药，其在临床上具有高效抗病毒、耐药性发生率低、服用方便、无明显毒副作用的优点。

本组结果证实，恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者两年，在病毒学和生化指标上均取得良好的疗效。由于本组病例样本数相对较少，抗病毒治疗时间较短，耐药变异、药物安全性、长期疗效等问题有待于进一步观察。

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