孙梦雯，顾辨辨，严光，柏慧

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院干部病房，合肥 230001)

现已有越来越多的证据表明糖尿病患者血脂代谢与大血管、微血管的病变密切相关［1］。纠正糖尿病患者脂代谢紊乱，有助于延缓糖尿病及其并发症的发生发展，提高患者的生活质量。他汀类药物可降低胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，稳定动脉粥样硬化斑块，有益于糖尿病并发症的控制［2］。阿托伐他汀是一个临床应用较早，使用也较为广泛的一种他汀类药物［3］。研究对现有的使用阿托伐他汀进行长期调脂治疗(治疗时间大于半年)临床试验资料进行了Meta分析，明确这一措施是否能有效的调节中老年2型糖尿病患者LDL-C及载脂蛋白B(apoB)代谢紊乱，从而为临床用药提供循证医学的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，且无论是否发表，是否采用分配隐藏及盲法。研究文献为全文，不受语种限制。各干预组失访率不超过20%。

1.1.2 研究对象 符合美国糖尿病协会制定标准或WHO糖尿病诊断标准的2型中老年糖尿病患者。糖尿病病情控制稳定，患者可伴脂质代谢异常。排除:1型糖尿病;肝肾功能异常;难以控制的高血压、冠心病心绞痛、脑卒中等大血管病变，正在治疗的严重心律失常;合并糖尿病的急性并发症。

1.1.3 干预措施 实验组采用10 mg阿托伐他汀+常规治疗，对照组采用安慰剂+常规治疗。常规治疗即降糖治疗(饮食控制或口服降糖药或皮下注射胰岛素)。两组治疗时间为连续性6个月以上。

1.1.4 结局指标 主要结局指标:低密度脂蛋白胆固醇，转脂蛋白B。

1.2 文献检索 计算机检索 PubMed(1990～2009)，Cochrane Library(1990 ～ 2010)，Elsevier(2000～2010)，维普(1989～2010)，中国生物医学文献数据库(2000～2010)，中国学术期刊全文数据库(1990～2010)，万方数据库(1990～2010)，手工检索中华糖尿病杂志(2001～2010)，中华内分泌代谢杂志(2001～2010)。其他检索:另外，用Google、Medical Martix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，又根据已发表文献中的参考文献进行文献追溯。与本领域的专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

中文检索词:2型糖尿病;阿托伐他汀;低密度脂蛋白胆固醇;转脂蛋白B;随机对照试验。

英文检索词:Type 2 diabetes mellitus;Atorvastatin;LDL-C;apoB;Randomized controlled trial。

1.3 文献筛选、质量评价与数据提取 由2名研究者独立筛选文献和进行文献质量评价、数据提取，并交叉核对，不同意见与第三方讨论解决。两名研究者首先阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。

按照Cochrane系统评价员手册5.0.1版推荐的质量评价标准，并参考吴泰相等关于分配隐藏的文献评价纳入研究质量。评价内容包括:随机分配方法、随机方案隐藏、盲法以及报告撤除与退出病例。

资料提取:按照本课题专门的资料提取表提取，提取的主要资料包括:①试验设计、研究时间、干预药物(措施)、结果测量指标、失访人数;②试验的基本情况、两组患者的基线情况;③反映研究质量的指标。

1.4 统计学处理 定量分析采用Cochrane协作网RevMan 5.0.1软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行临床异质性和方法学异质性分析，采用χ2检验和I2检测统计学异质性。当P＜0.1时，说明研究间存在异质性，则同时观察I2。无统计学异质性研究结果的合并分析采用固定效应模型;若存在异质性，则应考察异质性的来源，应用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价 共检出1218篇文献，通过阅读文题、摘要和全文，最终纳入4篇文献包括4个RCT。各基线水平基本相似。4篇文献均为英文文献，质量评价1篇为B级［5］，3篇为 C 级［4，6-7］。

2.2 疗效分析结果

2.2.1 LDL-C 共有4 篇文献［4-7］中比较了实验组与安慰剂组对2型糖尿病患者LDL-C的影响。共纳入3171名糖尿病患者，实验组1600名，安慰组1571名。异质性分析结果显示各RCT之间存在异质性(P ＜0.01，I2=99%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在降低LDL-C方面，实验组优于安慰剂组［WMD= －1.00，95%CI(－1.37～－0.64)，P ＜0.01］，见表 1。

2.2.2 apoB 共有 3 篇文献［4-5，7］中比较了实验组与安慰剂组对2型糖尿病患者apoB的影响。共纳入2928名糖尿病患者，实验组1489名，安慰组1439名。异质性分析结果显示各RCT之间存在异质性(P ＜0.01，I2=99%)，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示在降低apoB方面，实验组优于安慰剂组［WMD= －0.34，95%CI(－0.50 ～－0.17)，P ＜0.01］，见表 2。

2.3 Atorvastatin的不良反应 纳入的4篇文献中有 2 篇［5，7］描写了不良反应。Stolk［5］文献中提及有179人出现不良反应，主要为胃肠道不适，关节疾病或肌痛，泌尿道疾病，精神萎靡等。但2组之间出现的不良反应人数差异无统计学意义;Colhoun［7］文献中报道的不良反应主要为肌病，肌痛，转氨酶升高等。各组之间不良反应人数也差异无统计学意义。

表1 4篇文献中实验组与安慰剂组对2型糖尿病患者LDL-C的影响

表2 3篇文献中实验组与安慰剂组对2型糖尿病患者apoB的影响

3 讨论

我国成人血脂异常患病率为18.6%，2型糖尿病患者血脂异常者比例更高，达60%左右。脂代谢异常是糖尿病患者常见的表现之一，长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。

本系统评价的结果显示:长期服用阿托伐他汀的实验组相较安慰剂组对LDL-C及apoB有明显的降低作用。阿托伐他汀调脂方面的显著疗效与其药理学机制有关。阿托伐他可选择性抑制HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇合成，反馈调节肝内LDL受体增加，从而降低血浆胆固醇和LDL胆固醇水平，LDL降低有利于斑块内脂质的清除;并刺激肝细胞表面B/E受体上调，使含apoB的脂蛋白从血浆池的清除率增加［8］。

根据以上的研究结果，中老年2型糖尿病患者长期服用小剂量的阿托伐他汀可显著的调节血浆中LDL-C及apoB的浓度，纠正其脂代谢紊乱，从而可以减轻及延缓糖尿病及其并发症的进展。纳入的4篇文献中有2篇描述了不良反应的情况，实验组与安慰组之间发生不良反应的人数差异无统计学意义，提示阿托伐他汀的安全性较高。因本研究纳入种族的局限性，尚需要更多黄种人的高质量随机双盲对照试验证据。

［1］Haffner SM，Lehto S，Ronnemaa T，et al.Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction［J］.N Engl J Med，1998，339(4):229-234.

［2］Gaspardone A，Arca M.Atorvastatin:its clinical role in cerebrovascular prevention［J］.Drugs，2007，67 Suppl 1:55-62.

［3］陈育，黄贵心.他汀类药物治疗糖尿病伴代谢综合征的作用机制［J］.广东医学院学报，2007，25(2):215-217.

［4］Kappelle PJ，Zwang L，Huisman MV，et al.Atorvastatin affects low density lipoprotein and non-high density lipoprotein cholesterol relations with apolipoprotein B in type 2 diabetes mellitus:modification by triglycerides and cholesteryl ester transfer protein［J］.Expert Opin，2009，13(7):743-751.

［5］Diabetes Atorvastin Lipid Intervention(DALI)Study Group.The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia The DALI Study:a double-blind，randomized，placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia［J］.Diabetes Care，2001，24(8):1335-1341.

［6］Mukherjee S，Mukhopadhyay P，Pandit K，et al.Atorvastatin Improves Arterial Stiffness in Normotensive Normolipidaemic Persons with Type 2 Diabetes［J］.J Indian Med Assoc，2008，106(11):716-719.

［7］Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN，et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin DiabetesStudy(CARDS):multicentre randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2004，364(21):685-696.

［8］Rion A，de Maat M，Jukema W，et al.Anti-atherosclerotic effect of amlodipine，alone and in combination with atorvastatin，in APOE3-Leiden/hCRP transgenic mice［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2006，47(1):89-95.