周波 池莲祥* 聂本遂

（1广东省湛江市中心人民医院内分泌科，湛江524000；2广东省深圳市第八人民医院内分泌科，深圳518101）

抗甲状腺药物诱发抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的临床表现※

周波 池莲祥* 聂本遂

（1广东省湛江市中心人民医院内分泌科，湛江524000；2广东省深圳市第八人民医院内分泌科，深圳518101）

目的了解不同抗甲状腺药物在治疗甲状腺功能亢进症（甲亢）过程中可能诱发抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎的临床表现。方法对60例初诊Graves病甲亢患者进行研究，分为2组，每组各30例，分别予以他巴唑（MMI）及丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗。检测研究对象初诊与药物治疗后第24个月的血清ANCA水平，以及TT4、TT3、FT4、FT3、TSH、TPOAb、TGAb、小便常规、血常规、肝功能、肾功能等临床指标。结果2组各25例完成2年追踪观察，失访率16.7%。研究对象初诊时均无血管炎。药物治疗2年过程中，PTU组6/25例（24%）和MMI组5/25例（20%）患者发生小血管炎（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70），其中PTU组4/6（66.7%）例与MMI组0/5（0%）例ANCA阳性（66.7%vs.0%，χ2=2.75，P=0.06）。PTU引起的ANCA阳性小血管炎，多表现为全身多系统受累，受累器官包括关节肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜溃疡1例（20%）。结论丙基硫氧嘧啶（PTU）在治疗甲亢过程中可以诱发ANCA及ANCA相关小血管炎，多表现为全身多系统受累。

Graves病；抗中性粒细胞胞浆抗体；抗甲状腺药物；中医治疗

原发性甲状腺功能亢进症（Graves’disease-GD）是常见内分泌疾病，药物治疗在我国是首选的常规治疗方法。常用的抗甲状腺药物主要为丙基硫氧嘧啶（PTU）及他巴唑（MMI）。自1992年Stankus和Johnson[1]首先报道PTU诱发的表现为呼吸衰竭的抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）阳性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等首次从PTU治疗的甲状腺功能亢进症发生小血管炎患者血清中检测出ANCA[2]，国内外陆续报道PTU治疗甲状腺功能亢进患者发生ANCA相关小血管炎。MMI引起ANCA阳性血管炎亦有个别报道[3-5]。ANCA相关小血管炎是一种多系统损害的全身免疫性疾病，主要是指韦格纳肉芽肿、显微镜下微型多血管炎及原发性局灶坏死性肾小球肾炎。肾脏是最易受累的器官，发生率约60%左右[6]，肾外最常见的是肺脏、皮肤、黏膜，还可表现为狼疮样综合征。本病的预后与病程有关，如果对ANCA相关小血管炎认识不足，而导致漏诊或误诊时，患者将产生无法逆转的肾功能衰竭，危及生命[7]；相反，早期诊断、及时治疗则可使大多数患者完全恢复。ANCA是ANCA相关性小血管炎的特异性血清学指标。较多国内外横断面研究提出PTU治疗GD患者ANCA阳性率较未治疗及MMI疗治疗患者ANCA阳性率高，成人阳性率达19.2%～37.5%[8-9]，儿童可高达64%[10]；未治疗的甲状腺功能亢进症，ANCA检出率由0%～67%不等[11-12]。自1993年第1例报道，到目前所有病例报道、横断面及仅有的数个前瞻性研究，均提示PTU可诱导ANCA产生及ANCA相关性血管炎。PTU治疗与ANCA阳性显著相关，但却与血管炎没有必然联系[13]。横断面研究提示ANCA出现的机率随着治疗时间延长而增加[14-15]，ANCA出现与PTU治疗时间长短呈正相关性[13,16,17]，血管炎与ANCA抗体滴度有一定关系，抗体达一定效价后方发病[13]。MMI与ANCA及ANCA相关血管炎结论不一致，未治疗甲状腺功能亢进症ANCA检出率差异极大。国内仅见7篇共15例PTU治疗和4篇4例MMI治疗发生ANCA相关血管炎病例报道，以及郭晓蕙[17]等在北京进行抗甲状腺药物致ANCA相关血管炎横断面研究1篇。作者对60例初诊Graves病甲状腺功能亢进症患者进行治疗前及治疗后2年观察研究，检测血清ANCA水平，探讨ANCA相关小血管炎的临床表现。

1 资料与方法

1.1 一般资料深圳市第八人民医院内分泌科2005年06月至2007月12月初诊甲亢门诊患者60例为研究对象，除外患有其他可引起ANCA阳性疾病（如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等）的患者及合并严重感染或肿瘤的患者。其中女性43例，男性17例；年龄12～54岁，平均年龄（31.62±8.95）岁。随机分配到PTU组（PTU治疗）与MMI组（MMI治疗），每组30例。

在纳入研究的PTU治疗组25例病人中，其中女21例，男4例；年龄19～52岁，平均年龄（31.6±9.3）岁。MMI治疗组25例病人中，其中女15例，男10例；年龄12～54岁，平均年龄（33.8±10.8）岁。健康对照组30例，其中女18例，男12例；年龄19～40岁，平均年龄（28.1±5.2）岁。各组在性别，年龄分布上无差别（χ2=2.72，P=0.25；F=2.28，P＞0.05）。

1.2 方法于晨起7时采非抗凝血5ml，室温静置30～60min，离心4000r/min，5min，取上层血清，－20℃以下冻存待测定各项指标。

1.2.1 激素测定FT3、FT4、TSH采用化学发光酶免疫测定法，PTOA及TGA采用放射免疫分析方法（RIA）测定。

1.2.2 ANCA检测对所有血清标本用第一次ANCA国际工作会议制定的标准IIF方法进行ANCA检测[7]。对IIF阳性者，再进行特异性ELISA检测特异性抗原。ANCA间接免疫荧光法检测试剂盒及ELISA检测试剂盒均由德国欧蒙生物科技公司提供。

1.2.3 随访每1～3月检查FT4、FT3、TSH、血常规、尿常规、肾功能、肝功能，记录临床症状和体征。于初诊时及药物治疗后2年进行ANCA、ANA检测。

1.2.4 药物引起小血管炎的临床诊断标准①非特异症状：发热、乏力及体重下降等；②关节痛、肌肉痛；③皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；④五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；⑤单神经炎。当应用抗甲状腺药物（PTU和/或MMI）后新出现以上临床表现5条中的任意3条；或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭，或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损，即诊断患者出现ANCA相关小血管炎的临床表现。

2 结果

2.1 初诊未治疗甲亢患者治疗组PTU组及MMI组各有25例完成2年追踪观察，每组各有5人因无法联系，转变治疗方式等原因失访，失访率16.7%。

初诊时，PTU治疗组及MMI治疗组甲状腺激素水平比较无明显差别：FT3：（10.50±7.04）pmol/Lvs.（13.1 ±8.88）pmol/L，t=1.03，P=0.30；FT4：（43.00±19.87）pmol/Lvs.（50.57±20.37）pmol/L，t=1.33，P=0.20；TSH：（0.07±0.18）uIU/Lvs.（0.60±2.56）uIU/L，t=1.03，P=0.30。

2例初诊未治疗患者ANCAIIF检测可疑，ELISA抗原检测阴性，无小血管炎样临床表现。其余患者ANCA均为阴性，与健康人群ANCA阳性率无明显差异（0/60（0%）vs.0/30（0.0%），χ2=0，P=1.00）。

2.2 抗甲状腺药物治疗1年后情况口服抗甲状腺药物治疗1年后，PTU治疗组25例患者中共有6例（24%）患者发生小血管炎样临床表现，如表1所示。多表现为全身多系统受累，其中关节肌肉疼痛5例，血尿2例，黏膜溃疡1例。受累器官数目：关节肌肉组织4例，肾脏2例，黏膜1例，如表2所示。MMI治疗组25例患者中共有5例（20%）患者发生小血管炎样临床表现，如表3所示，其中皮疹2例，关节肌肉疼痛3例，临床表现较轻。两种用药后引起小血管炎发生率无明显差异（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70）。在PTU治疗组中，有小血管炎样临床表现的6例患者ANCA检测4例阳性（66.7%），1例可疑。其余19例无小血管炎样临床表现者ANCA检测均为阴性。而MMI治疗组25例患者ANCA检测均为阴性。PTU治疗组ANCA阳性率为16%（4/25），高于MMI治疗组0%（16%vs.0%，χ2=4.81，P=0.02）。2例初诊未治疗患者ANCAIIF检测可疑，ELISA抗原检测阴性，口服抗甲状腺药物治疗1年后，未出现小血管炎样临床表现，多次复测ANCAIIF及ELISA抗原检测均阴性。在检出的4例ANCA阳性中，ELISA抗原进一步检测，2例MPO抗原阳性，2例HLE抗原阳性。1例可疑ANCA阳性中，ELISA抗原进一步检测抗原阴性。

例号为1的患者，初诊时ANCA检测阴性。服药3个月后出现严重肉眼血尿，关节肌肉疼痛等临床表现，检测血ANCA可疑，ELISA抗原检测阴性，后换用赛治（MMI），并短期激素治疗后上述临床表现逐渐消失，并监测血ANCA持续阴性（监测期1年）。

表1 血管炎的发生及甲状腺抗体、ANCA检测情况

表2 4例PTU相关ANCA阳性小血管炎临床资料（包括1例可疑阳性）

表3 5例MMI组非ANCA相关小血管炎临床资料

3 讨论

中医学中ANCA相关性小血管炎并无相应病名，对该病的症状、病因病机的论述似散见于“肌衄”、“血痹”、“咳血”等的论述中。近年也有学者认为该病可能属中医的“伏气温病”的范畴，并认为根据发病的具体情况，疾病的不同阶段，急性发作期可能与中医的“血证”、“癃闭”等病相似，缓解期可能与中医“血痹”相似。中医对血管炎的理论及临床研究也取得了较大进展，但主要集中在对皮肤变应性血管炎、结节性多动脉炎方面，对涉及内脏的血管炎临床研究少见[18-19]。王丽等回顾了22例ANCA相关性小血管炎肾损害的病例，22例患者中，正虚以气虚、阴虚为主，血瘀证占72.73%，水湿、湿热、湿浊也是主要邪实证候。中医证候类型主要是气阴两虚，水湿（湿热）夹瘀。以益气和营，解毒活血为基本治则，随症加减[20]。

PTU是硫脲类抗甲状腺药，在外周组织有抑制T4转化为T3的作用，是治疗甲状腺功能亢进的首选药物[21]，它的总不良反应率为1%～5%，严重不良反应有ANCA相关小血管炎（药物性狼疮）、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等。MMI是咪唑类抗甲状腺药物，其作用机制与PTU相同，都可抑制甲状腺激素合成，不良反应与PTU类似，但发生率公认较前者高。1993年Dolman等[2]首次报道PTU可引起ANCA阳性小血管炎，肾脏为最易受累的器官，肾外表现主要有发热、皮疹、关节肌肉疼痛和肺受累，也有血液系统受累、双侧听力丧失、心脏传导阻滞等个案报道，临床症状相差悬殊，严重者可致死亡。本组资料表明，PTU引起的ANCA阳性小血管炎，多表现为全身多系统受累，如表2中所示，受累器官包括关节肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜溃疡1例（20%）。统计结果与报道基本一致。但是因ANCA阳性小血管炎病例数少（仅有4例阳性，1例可疑），各器官发病率统计意义小。而MMI不引起ANCA阳性小血管炎，但是可以出现以皮肤、关节和肌肉系统受累为主的小血管炎样临床表现，且表现均较前者轻，药物减量后可有效纠正。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.12.006

：1672-2779（2012）-12-0012-03

：张文娟

2012-04-28）

（李杨 杨建宇）

深圳市科技局科技基金项目[No：JH200505300507A]；深圳宝安区科技局科技基金项目[No：2005162]

*通讯作者

山东潍坊市中医院推行一站式服务

[本刊讯]日前，山东省潍坊市中医院门诊大厅“一站式服务”工作台前，工作人员正在为就诊者集中办理各类服务事项。该院针对就诊者特别是初诊人员，汇总全院咨询、投诉、审批、导诊等9大项服务功能，集中医保、医务科、新农合等6类公章，为就诊者集中办理各类不同事项。同时在此专门设立“院长代表”席，由各科室主任每天轮流值班，进一步加强了服务力度。此举受到了患者的欢迎。