席里　杨薇斯　许柏华

[摘要] 目的 探讨肠道病毒71型（EV71）感染的手足口病重症患儿血清中白细胞介素—6（IL—6）、肿瘤坏死因子—α（TNF—α）水平的变化及其临床意义。 方法 采用化学发光法测定30例EV71感染的手足口病重症患儿血清中IL—6、TNF—α水平，并与15例非手足口病患儿进行对照。 结果 重症组患儿血清中的IL—6、TNF—α的水平较对照组明显升高（P < 0.01）。 结论 EV71感染重症患儿血清中有明显的细胞因子变化，IL—6、TNF—α可能参与了重症手足口病的病理过程。

[关键词] 肠道病毒71型；手足口病；白细胞介素—6；肿瘤坏死因子—α

[中图分类号] R725.1[文献标识码] B[文章编号] 1673—9701（2012）24—0159—02

手足口病是由多种肠道病毒引起的传染病，近年来，肠道病毒71型是我国重症手足口病的主要病原。EV71感染除了引起手足口病以外，还能够引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹等多种与神经系统相关的疾病。手足口病的少数高危患儿，一旦发展为重症，短期内能迅速发展为肺水肿、循环衰竭，各种救治措施无效，常常在短期内死亡。免疫活性细胞产生的炎性细胞因子如白细胞介素—6（IL—6）、肿瘤坏死因子—α（TNF—α）等在机体抗感染、凝血、发热、休克、恶病质等多种病理生理过程中的作用已越来越明显，抗病毒及免疫调节作用也引起医学界的广泛关注。本研究对肠道病毒71型（EV71）感染的手足口病重症患儿进行了血清中IL—6、TNF—α水平的测定，分析其水平的变化及探讨其内在的临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例选自2011年6～12月在我科病房住院并确诊的肠道病毒71型（EV71）感染的重症手足口病患儿30例，其中男19例、女11例；年龄11个月～5岁，平均（2.5±0.6）岁。诊断符合2010版《手足口病诊疗指南》重症手足口病的诊断标准，大便EV71病毒检测全部阳性。正常对照组共15例，男9例、女6例；年龄9个月～6岁，平均（2.9±0.5）岁，选自入托查体及健康查体患儿。

1.2 方法

所有研究对象均于入院次日空腹抽取静脉血2 mL离心后置—20℃冰箱内保存待测，血清标本留取时间不超过24 h。IL—6、TNF—α测定采用德国西门子ADVIA Centaur全自动化学发光分析仪，采用化学发光免疫分析法。试剂由德国西门子公司提供，操作严格按照说明书进行。

1.3 统计学处理

资料的录入及分析均采用SAS9.0统计软件，主要统计分析方法包括一般统计描述、成组比较的t检验，均采用双侧检验，显著性水准α=0.05。

2 结果

重症手足口病患儿血清中IL—6、TNF—α水平均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表1。

3 讨论

肠道病毒71型感染重症多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。通常情况下，EV71感染引起的手足口病在临床症状等方面与柯萨奇病毒引起的手足口病难以区别，但EV71感染的手足口病很容易引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样的麻痹等多种严重的神经系统症状。肠道病毒71型感染的少数高危患儿，一旦发展为重症，短期内能迅速发展为肺水肿、循环衰竭，各种救治措施无效，常常在短期内死亡，使医务人员措手不及，有时家长难以理解，甚至发生医疗纠纷，处于尴尬的境地。在肠道病毒71型感染的重症患儿中，肺水肿是最为严重的并发症，死亡率高，既往一直认为脑干损伤是发生肺水肿的重要原因[1，2]，但在关于手足口病肺水肿机制的研究中发现，有脑干损伤的实验猴中并未出现肺水肿[3]，因此可能存在其他机制导致EV71相关肺水肿。目前已有越来越多的研究表明炎性细胞因子白细胞介素—6（IL—6）、肿瘤坏死因子—α（TNF—α）的亢进与肺水肿的发生有关[4—6]。

IL—6作为细胞因子家族中的主要核心成员，可由多种细胞产生。IL—6所具有的多生物学功能，在抗感染、肿瘤、免疫性疾病及免疫调节等诸多方面发挥重要作用。通常情况下正常人血清中含有微量IL—6，在炎症、感染和某些肿瘤等情况下血清中IL—6的含量会有不同程度上升。在异常情况下，IL—6的升高可能会对机体产生不利影响，造成组织损害和加重病情发展。Kossmann等发现脑损伤患者血清和脑脊液中的IL—6水平反应性升高。有研究证实中枢星形胶质细胞、下丘脑和垂体前叶自分泌IL—6，在IL—1或TNF—α刺激下分泌能力明显增强[4]。肠道病毒71型感染的重症患儿发病过程中的高热与IL—6对下丘脑体温中枢的调节作用有关，IL—6极有可能同时参与患儿的脑损伤和局部炎症。一直被认为受血脑屏障保护的“中枢特异免疫器官”也因细胞因子的进入而受累[4]。Lin等[6]研究发现，神经源性肺水肿（NPE）病例组血IL—6水平明显增高，>70 pg/mL的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均达到100%。本研究中肠道病毒71型感染的重症患儿血清IL—6水平增高与以上文献相符，同时提示IL—6参与了重症手足口病的病理生理过程。

TNF—α是一种由单核巨噬细胞分泌的具有多种生物活性的多肽调节因子，其生物学活性表现根据发挥作用的浓度高低而有所不同。正常情况下，它在机体内的浓度较低，具有调节免疫应答，抗感染、抗肿瘤、促进细胞增殖分化等多种生理功能，对机体具有保护作用。而高浓度的TNF—α不仅无助于抗感染，而且还是重要的炎症递质，可介导炎症反应的许多病理生理过程，引起局部炎症反应，使机体器官甚至多系统受损。目前实验证明由TNF—α介导的炎性损伤过程可能是NPE发生的机制之一。TNF—α升高的原因可能是因为肠道病毒71型感染的重症患儿中枢神经系统受累后交感兴奋，全身血管收缩，组织缺血缺氧，使单核—巨噬细胞被激活，释放大量TNF—α。TNF—α介导NPE发生的机制主要是导致肺毛细血管通透性增加；同时还可直接促进花生四烯酸代谢产物和氧自由基的释放。本研究表明肠道病毒71型感染的重症患儿血清TNF—α明显升高，其参与重症手足口病的病理过程，与其诱生的IL—6协同参与整个脑组织的损伤，构成炎性细胞网络破坏血脑屏障，由神经细胞自分泌的和血循环中的TNF—α共同引起重症手足口病的一系列临床症状。

综上所述，肠道病毒71型感染的重症患儿血清中IL—6、TNF—α水平的增高，表明其参与了重症手足口病的病理过程，为临床上早期使用静脉注射丙种球蛋白抗免疫治疗可明显改善本病的临床疗效及预后提供了理论依据。IL—6、TNF—α的测定已广泛应用于临床，大量的研究已证明IL—6、TNF—α参与了许多疾病的病理生理过程，在疾病的发生、发展中起着重要作用，为临床诊断、疗效观察、预后判断提供重要依据。因此，临床上应针对IL—6、TNF—α的过度产生和释放，加强研究相应细胞因子拮抗剂及免疫调节剂，以抑制上述细胞因子对机体组织的损伤和及早控制病情。

[参考文献]

[1]McMinn P，Stratov I，Nagarajan L，et al. Neurological manifestation of enterovirus 71 infection in children during an outbreak of hand—foot—and—mouth disease in Western Australia[J]. Clin Infect Dis，2001，32（2）：236—242.

[2]Wang SM，Liu CC，Tseng HW，et al. Clinical spectrum of enterovirus 71 infection in children in southern Taiwan， with an emphasis on neurological complications[J]. Clin Infect Dis，1999，29（1）：184—190.

[3]William Tong CY，Bible JM. Global epidemiology of enterovirus 71[J]. Future Virol，2009，4（5）：501—510.

[4]Wang SM，Lei HY，Huang MC，et al. Modulation of cytokine production by intravenous immunoglobulin in patients with enterovirus 71—associated brainstem encephalitis[J]. J Clin Virol，2006，37（1）：47—52.

[5]Chang LY，Hsiung CA，Lu CY，et al. Status of cellular rather than humoral immunity is correlated with clinical outcome of enterovirus 71[J]. Pediatr Res，2006，60（4）：466—471.

[6]Lin TY，Chang LY，Huang YC，et al. Different proinflammatory reactions in fatal and non—fatal enterovirus 71 infections： implications for early recognition and therapy[J]. Acta Paediatr，2002，91（6）：632—635.

（收稿日期：2012—05—08）