陈白灵

(玉林市骨科医院药剂科，广西玉林537000)

黄酮类化合物的药理活性研究新进展

陈白灵

(玉林市骨科医院药剂科，广西玉林537000)

黄酮类化合物广阔分布于植物中，近年来研究显示，其具有多种药理活性。本文对黄酮类化合物在抗炎、抗菌和抗病毒、抗肿瘤、抗氧化自由基等方面的药理活性进行综述。

黄酮类化合物；药理活性；研究进展

黄酮类化合物(Flavonoids)是指两苯环(A环与B环)通过C3联接而成的一系列化合物，即具有C6-C3-C6结构，以2-苯基色原酮为母核的化合物。结构中不含糖基的黄酮类化合物为黄酮苷元，而连有糖基的为黄酮苷。大多数植物体内例如芸香科、菊科、玄参科等科属的植物中都含有黄酮类化合物。其在植物体内大部分以与糖结合成苷类的形式存在，主要是O-糖苷和少数的C-糖苷，例如牡荆素、葛根素。根据C3的氧化程度和B环的连接位置等的不同，又可将其分为下列几类：黄酮和黄酮醇、黄烷酮和黄烷酮醇、异黄酮和异黄烷酮、查耳酮、二氢查耳酮等。由于其结构的千差万别，所以其生理活性也有多种，例如：抗炎、抗菌和抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗氧化自由基活性等。本文就其药理活性的进展进行综述：

1 黄酮类化合物对心血管系统活性

近年来黄酮类化合物的研究取得了很大的进步，目前临床治疗冠心病的有效中成药均含黄酮类化合物，人工合成的去氧黄酮—立可定(Recordil)对冠状血管有明显的扩张作用，并且能增加冠状动脉流量；槲皮素、芦丁、葛根素和灯盏花素等临床主要应用于对缺血性脑损伤的保护；由银杏叶制成的舒血宁含有黄酮和双黄酮类化合物，可用于冠心病和心绞痛的治疗[1]。

许春国[2]观察杜仲糖苷对肾性高血压大鼠血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)表达，血清一氧化氮(NO)合成和释放。以探讨杜仲提取物杜仲糖苷降压的机制。实验结果表明，杜仲糖苷能降低肾性高血压大鼠的血压，降低大鼠血浆血管紧张素Ⅱ的含量，增加大鼠血清一氧化氮的表达。不同剂量的杜仲叶水提醇沉液对兔血压及心率有一定的影响，该提取液使兔的收缩压和舒张压显著降低，心率减慢。其机制可能与杜仲叶所含的紫丁香苷对血管紧张素和环磷酸腺苷(cAMP)的抑制有关[3]。

广枣的有效成分是广枣总黄酮(TFFC)，对心血管系统有显著的作用。实验证明TFFC具有Ca2+拮抗作用，能够改善心肌缺血，提高心肌耐缺氧能力以及其抗氧化作用，对多种心律失常模型有显著的拮抗作用[4]。

2 黄酮类化合物抗炎、抗衰老和调节免疫活性

致病菌激活宿主免疫细胞产生各种炎性介质，例如IL-1β、PGE2和LTB4。实验证实质量浓度为1 μg/ml的黄芩甲醇提取物黄芩苷、黄芩素和汉黄芩素均无细胞毒性，均可使脂多糖诱导的IL-1β的合成降低50%以上。说明这三种黄酮类化合物抗炎作用几乎与作为标准抗炎类固醇的强的松龙一样强。黄芩素对蛋白激酶C(PKC)有特异性抑制作用，可改善由右旋糖普硫酸盐所诱导的大肠炎症状，其作用类似于磺胺撒克西[5]。豹皮樟总黄酮通过抑制大鼠关节滑膜细胞中基质金属蛋白酶(MMP)-9的表达，减轻关节软骨破坏，抑制膝关节炎症反应，抗炎机制可能与调节免疫功能、减少细胞因子生成以及抑制基质金属蛋白酶的蛋白表达有关[6]。

石新兰等[7]发现抗氧化剂亚硒酸钠及甘草类黄酮和维生素E一样，能不同程度上抑制小鼠肺泡Ar-thus血管炎的发生，证明了甘草类黄酮类化合物具有抗氧化作用。Aquila等[8]通过研究Cayaponia tayuya根中的黄酮类化合物vicenin-2、spinosin、isovitexin和swertisin的抗炎活性，发现这些黄酮类化合物都具有抑制COX-2酶和对iNOS酶诱导活性的作用。淫羊藿总黄酮对老年大鼠神经内分泌有调节作用，证明了黄酮类化合物的抗衰老作用。

目前，尚不完全清楚黄酮类化合物的抗炎和免疫调节、抗衰老的具体作用机制，但大多数研究都表明其抗炎和免疫调节、抗衰老作用的活性是以黄酮类化合物的抗氧化活性为基础的[9]。

3 黄酮类化合物抗菌和抗病毒活性

类黄酮化合物都具有广谱抗菌特性。大量文献表明，多数的类黄酮化合物对革兰氏阳性菌的抑制率较明显大于对革兰氏阴性菌的，对于一些霉菌和酵母菌等真菌的抑制作用相对较弱。对于类黄酮化合物的抗菌作用机制学说有多种，例如：谢鹏等[10]指出类黄酮化合物为多酚类化合物，可破坏细胞壁及细胞膜的完整性，从而抑制微生物的生长。殷彩霞等[11]指出，类黄酮化合物及其衍生物一般呈弱酸性，能使蛋白质凝固或变性，故有杀菌和抑菌作用。帕孜来提·拜合提等[12]研究表明红景天的总黄酮对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有抑制作用，但是多糖没有抑菌作用。研究发现鼠曲草提取物对常见致病细菌的抑制作用，抑菌效果为金黄色葡萄球菌＞沙门氏菌抑制＞枯草芽孢杆菌＞大肠杆菌[13]。

不同溶剂对于春花胡枝子黄酮含量不同，其不同对体外的抗菌作用存在很大差异。植物不同部位黄酮类化合物的抑菌活性也是不同的，对于金根花和叶提取和抑菌作用的研究发现，叶中的含黄酮量较高，其抗菌作用高于花[14]。

刘爽[4]研究了广枣中的总黄酮对CVB3病毒引起细胞凋亡的影响，实验表明：广枣中总黄酮对HeLa细胞和乳鼠心肌细胞有效抑制CVB3病毒引起的细胞病变数(P＜0.05)，对病毒繁殖及细胞凋亡有抑制作用。由此可说明广枣的总黄酮体外对心肌细胞有保护作用，其保护机制主要是通过凋亡病毒性心肌炎发病过程中心肌细胞来完成的。

4 黄酮类化合物抗肿瘤活性

正是由于黄酮类化合物具有极大的抗肿瘤潜力，所以其已成为药物化学研究的热点。黄酮类化合物的抗肿瘤作用机制多种多样，包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、干扰细胞信号传导和调节抑癌基因等[15]。

从生长于印度的一种名叫Dysoxylum bineeta riferum的植物中提取的一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂Flavopiridol，其大量的体内外试验证实，Flavopiridol对多种肿瘤都具有强烈的抑制作用。其作用机制包括直接抑制CDK1-9的活性等，从而诱导肿瘤细胞凋亡和抗血管生成[16]。Ko等[17]通过对36种黄酮类化合物的研究发现：杨梅素(Myricetin)对基质金属蛋白酶-2的抑制能力最强。其体外研究表明，Myricetin对人类结肠癌细胞有一定的抑制率。Erhart等[18]发现黄酮类化合物能诱导HCT2116结肠癌细胞凋亡，其机制包括激活Caspase-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10和减少抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表达，黄酮类化合物能诱导释放线粒体凋亡诱导因子(AIF)而触发Caspase非依赖性的细胞凋亡途径，从而引起细胞凋亡。

许多天然黄酮类化合物其抗肿瘤作用机制复杂和作用靶点多样。因此，了解已知具有好的抗肿瘤活性的黄酮类化合物的作用机制对于寻找新的抗肿瘤药物靶点及抗肿瘤药物的设计具有重要意义。

5 黄酮类化合物抗氧化活性

人工合成的抗氧化剂数量少和效果有限，还有一定的毒性。从植物中提取的黄酮类化合物具有较强的清除自由基的能力[19]。研究表明黄酮类化合物中的2，3双键、4位羰基和3或者5位羟基对于其抗氧化活性有着重大贡献。而黄酮类化合物的一些药理活性也往往以其抗氧化自由基为基础。张海生等[20]研究蜂蛹黄酮的体外抗氧化活性，实验表明蜂蛹黄酮对产生的活性氧自由基有明显的抑制作用，且呈现一定的量效关系；崔永明等[21]采用Schaal烘箱法以过氧化值(POV)为指标，研究甘草总黄酮对油脂的抗氧化活性。结果显示甘草总黄酮对四种食用油脂(菜籽油、大豆油、花生油、猪油)均有良好的抗氧化效果；苦荞麸总黄酮对高脂血症大鼠有降酯和抗氧化作用，结果表明苦荞麸能提高其血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSHOPx)活性，抑制血清脂质过氧化物产生[22]。

黄芩甲醇提取物可明显抑制肝脯氨酸和丙二醛(MDA)的生成，显示黄芩甲醇提取物可抑制由胆总管结扎(BDL)或四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化和脂质过氧化。

6 黄酮类化合物抗抑郁活性

近年来，黄酮类化合物的抗抑郁作用也逐渐引起人们的关注。但是黄酮类化合物抗抑郁作用机制很复杂[23]。贯叶金丝桃总黄酮能明显缩短小鼠绝望模型悬尾实验(FST)和强迫游泳实验(TST)的不动时间，表现出抗抑郁的活性[24]；同属植物元宝草总黄酮也能明显缩短小鼠FST的不动时间，且存在剂量依赖关系[25]。Nöldner等[26]从贯叶金丝桃中提取出金丝桃苷、槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷等多种黄酮类化合物，对于小鼠均能表现出明显的抗抑郁活性，其中槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷作用最强，作用与丙咪嗪相当。

通过采用反复脑缺血再灌注模型制备小鼠的脑卒中模型，并于术后进行脑卒中小鼠强迫游泳实验。实验发现黄蜀葵总黄酮(TFA)的高、中及低浓度均能有效缩短脑卒中后小鼠强迫游泳的不动时间，表明TFA对脑卒中后小鼠行为绝望实验具有一定的改善作用[27]。

7 其他活性

此外，许多黄酮类化合物还具有止咳祛痰平喘和护肝解肝毒等药理活性，对于急、慢性肝炎、肝硬化、药物性肝损伤、酒精性肝损伤、化学性肝损伤、缺血/再灌注性肝损伤、免疫性肝损伤等实验性肝损伤均有不同程度的保护作用[28]。例如：水飞蓟素对中毒性肝损伤、急慢性肝炎和肝硬化等有良好的疗效。淫羊藿黄酮、黄岑素和黄岑苷能抑制肝组织脂质过氧化，并且提高肝脏超氧化物歧化酶(SOD)活性，以减少肝组织脂褐素形成，能保护肝脏。

8 展望

随着技术的发展和人们对黄酮类化合物研究的加深，越来越多黄酮类化合物被发现，并且很多以黄酮类成分的制剂已应用于临床。但是，关于黄酮的很多方面我们还缺乏足够的了解，例如：作用机制、吸收和代谢机制和药理活性选择性差等，这些都限制了黄酮类化合物的进一步发展。因此，我们仍需要对黄酮类化合物进行深入研究，研究其构效关系。在构效关系的基础上设计出以黄酮类化合物为先导的化合物，并且对其进行结构改造和优化，开发出具有高针对性和高效性的新一代药物。这对于以黄酮类化合物为主要成分的新药发展有重大的影响，也对其在临床中的应用提供重要的依据[29]。

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Advances in the research of the pharmacological activities of Flavonoids.

CHEN Bai-ling.Department of Pharmacy,Orthopedics Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi,CHINA

Flavonoids are one of the polyphennolic compounds existing extensively in plant kingdom with high biological activities on scavenging free radicals,anti-bacteria,antivirus,anti-tumour and antioxidation.This paper summarizes the recent progress of flavonoid compounds in pharmacological research.

Flavoniod compounds;Pharmacological effects;Advance

R284

A

1003—6350(2012)09—119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.09.052

；2011-12-06)

陈白灵(1972—)，女，广西博白县人，主管药师，本科。