徐双年，陈洁平，李庆容

(第三军医大学西南医院血液病中心，重庆 400038)

急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)在全反式维甲酸和三氧化二砷引入后，从恶性程度最高的白血病转变成为最有可能被治愈的亚型。但幼儿APL发病少见，并且文献报道可能伴有更高几率的高白细胞血症、微颗粒的M3变异型和PML-RARα的bcr2和bcr3异构型，采用成人的方案治疗效果未知[1-2]。本文对我院收治的1例幼儿APL患者的诊断和治疗，结合文献复习讨论，报道如下：

1 病例简介

患儿，男，4岁7个月，因“进行性面色苍白伴眼睑水肿半月”于2001年10月25日入院。患儿半月前家长无意中发现面色较前苍白，且晨起双眼睑浮肿，午后渐消退，在当地医院查尿常规两次均正常，家长未予重视，此后患儿面色呈进行性苍白，两眼睑浮肿逐渐明显，且午后不消退，精食欲逐渐转差，但无发热、咳嗽，全身皮肤未见瘀点瘀斑，无鼻出血及牙龈出血。血常规提示：白细胞6.3×109/L，红细胞2.32×1012/L，血红蛋白65 g/L，血小板42×109/L。骨髓穿刺图片细胞学检查结果提示：粒系增生，占66.5%，其中早幼粒细胞占39%，POX(+++)，诊断为APL。入院体格检查：体温37℃，呼吸 22次/min，脉搏 90次/min，体重19 kg，血压97/127 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生长发育良好，颈部可扪及浅表淋巴结3颗，双侧腹股沟可扪及浅表淋巴结8颗，均为黄豆大小，活动度好，与周围组织无粘连，无红肿、压痛及窦道，心肺腹阴性。神经系统体征阴性。2001年10月27日首次诱导缓解治疗采用ATRA单药(10 mg，口服，3次/d，共30 d)，2001年11月29日复查骨髓提示：早幼粒细胞占1%，中性粒细胞减少，淋巴细胞比例增高，红巨系增生，血常规提示：白细胞5.1×109/L，红细胞3.15×1012/L，血红蛋白99 g/L，血小板241×109/L，达到完全缓解标准。2001年12月26日开始第一次巩固治疗，方案采用三尖杉酯碱(5 mg·m-2·d-1×9 d)+阿糖胞苷(17.5 mg·m-2·d-1×7 d)，方案中采用氨甲喋呤12 mg、阿糖胞苷25 mg、地塞米松4 mg三联鞘内注射预防中枢神经系统白血病1次，患儿出院时状态良好，各项指标正常。出院后家长自行决定服用中药汤剂治疗，未进行任何化疗，于2002年12月21日再次出现面色苍白，且晨起双眼睑浮肿进行性加重，并出现发烧39℃以上。血常规提示：白细胞26.1×109/L，红细胞2.78×1012/L，血红蛋白 84 g/L，血小板59×109/L，复查骨髓细胞学涂片提示：病态早幼粒细胞占80%，红系、巨核系明显受抑制。诊断APL复发明确，马上给予柔红霉素20 mg/d×3 d，阿糖胞苷100 mg/d×7 d联合化疗，同时予以保护心脏、水化、碱化尿液处理，复查骨髓未获得缓解。于2003年1月28日起开始给予亚砷酸5 mg/d治疗，共32 d，仍未获得完全缓解，后出现颅内出血，家属放弃抢救。

2 讨 论

幼儿APL采用规范化的治疗可以获得良好的治疗效果，同时要增强其对治疗的依从性，鼓励其接受正规方案的治疗，避免转变成为复发难治型。

APL是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)的一种独特的亚型，属于临床急症，在维甲酸和三氧化二砷引入后，该病已经从最致命型转变成为最有可能被治愈的类型。但幼儿急性早幼粒细胞白血病(Infant acute promyelocytic leukemia)发病罕见，并且可能伴有更高几率的高白细胞血症、微颗粒的M3变异型和PML-RARα的bcr2、bcr3异构型，护理的技术难度大，治疗相对比较棘手。

起初，儿童急性早幼粒细胞白血病的发病率被认为低于成人APL的发病率，约占所有AML的3%～9%，占所有AL的0%～2%。然而最近的研究提示，在拉丁美洲、欧洲和非洲等一些特定的地区，儿童的APL可以占到所有儿童AML的17%～58%[1-2]。

近年来国内外多个研究报道了对儿童APL不同治疗策略的研究结果，包括维甲酸、亚砷酸、减低剂量的蒽环类药物等，也有研究对复发难治性的儿童APL进行了造血干细胞移植的尝试。

de Botton等[3]在APL93临床研究中采用随机对照试验的方法比较了ATRA与化疗同时应用和ATRA与化疗序贯应用对31例儿童APL患者(其中6例年龄小于3岁)的诱导缓解效果。方案中ATRA的用量均为45 mg·m-2·d-1、直至缓解，最长不超过90 d，DNR的用量为60 mg·m-2·d-1×3 d，阿糖胞苷的用量200 mg·m-2·d-1×7 d；两组治疗方案的唯一区别在于同时给药和序贯给药[4]。结果显示这两组完全缓解率差异无统计学意义(CR率为97%)。在后期针对维持治疗的研究中发现，不进行维持治疗、间断ATRA维持治疗或单纯化疗的维持治疗均有很高的复发率，而ATRA联合化疗的维持治疗患者无一例复发。5年总生存率达到90%，5年无事件生存率达到71%。在APL93研究中，儿童APL与成人APL的治疗效果差异无统计学意义，甚至根据白细胞数调整后的儿童APL患者长期生存率优于成人APL。

Gregory等[5]于2009年报告针对53例儿童APL采用ATRA单药或者柔红霉素+阿糖胞苷的方案进行诱导缓解，单药ATRA的完全缓解率为81%，化疗组的完全缓解率为65%，但分析显示二者差异无统计学意义(P=0.22)。进行了巩固治疗后符合条件的36例儿童APL患者被随机分配到ATRA维持治疗组或者观察组。两组的5年无时间生存率分别为(61±11)%和(15±9)%，存在明显的统计学意义(P=0.0002)。

国内研究者回顾性分析了65例儿童APL病例的治疗情况，其中40例接受的是ATRA单药治疗，8例接受的是ATO单药，另外15例接受的是ATRA+ATO的联合治疗，另外有2例接受的是阿糖胞苷的治疗。ATRA单药组的CR率为95%，ATO单药组和联合用药组的总CR率为91.3%，接受阿糖胞苷治疗的2例均死亡。所有病例中共有5例复发，这5例患者再次使用ATRA单药或者联合ATO后获得完全缓解。但该报道缺少长期随访数据[6]。

也有国内的研究者回顾性比较了医院内部方案(In-house protocol)与改良的PETHEMA LPA99方案对儿童APL的治疗效果[7]。内部方案包括：ATRA联合DNR的诱导缓解、阿糖胞苷和米托蒽醌的巩固治疗，不进行维持治疗。改良的PETHEMALPA99方案包括：ATRA联合米托蒽醌的诱导缓解、ATRA联合单药蒽环类药物的巩固治疗和为期2年的6-MP和甲氨蝶呤的维持治疗。治疗结果显示，内部方案和改良的PETHEMA LPA99方案的3.5年无事件生存率分别为37.5%和79.6%，差异有统计学意义。

除了ATRA和ATO由于其特殊的诱导分化和诱导凋亡作用受到广泛关注以外，由于儿童对累积大剂量的蒽环类药物的心脏毒性比较敏感，有研究探索了减低剂量的蒽环类药物在儿童APL治疗中的作用[8]。AML-BFM研究组的报告显示，将蒽环类药物的累积剂量按DNR控制在300 mg·m-2·d-1以内，阿糖胞苷大剂量控制在27.9 g/m2内，同时联合ATRA的治疗，总共纳入81例患者，5年总生存率和5年无事件生存率分别为(89±4)%和(73±6)%，与使用较大的累积剂量的蒽环类药物获得了类似的结果。

尽管针对初治儿童APL的治疗取得了明显的效果，但对于复发的病例目前的最有方案尚不明确。Dvorak等[9]回顾性分析了32例接受造血干细胞移植的儿童APL病例，其中11例自体移植，21例异基因移植。自体移植相关死亡率为0%，复发率为27%，5年无病生存率和5年总生存率分别为73%和82%。异基因移植相关死亡率为19%，复发率为10%，5年无病生存率和5年总生存率分别为71%和76%。

尽管儿童(尤其是幼儿)APL发病罕见，医疗和护理难度大，但综上的文献分析发现，无论是初治、还是复发的病例，只要治疗方案选择得当，患儿能够按方案接受正规治疗，均能得到良好的救治并获得长期生存。

[1]Hernandez P,Milanes MT,Svarch E,et al.High relative proportion of acute promyelocytic leukemia in children：experience of a multicenter study in Cuba[J].Leuk Res,2000,24：739-740.

[2]Mendes WL,Coser VM,Ramos G,et al.The apparent excess of acute promyelocytic leukemia in infant acute leukemias in Brazil[J].Haematologica,2004,89：16.

[3]de Botton S,Coiteux V,Chevret S,et al.Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22：1404-1412.

[4]de Botton S,Chevret S,Coiteux V,et al.Early onset of chemotherapy can reduce the incidence of ATRA syndrome in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia(APL)with low white blood cell counts：results from APL 93 trial[J].Leukemia,2003,17：339-342.

[5]Gregory J,Kim H,Alonzo T,et al.Treatment of children with acute promyelocytic leukemia：results of the first North American Intergroup trial INT0129[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53：1005-1010.

[6]Zhang L,Zhao H,Zhu X,et al.Retrospective analysis of 65 Chinese children with acute promyelocytic leukemia：a single center experience[J].Pediatr Blood Cancer,2008,51：210-215.

[7]Luo XQ,Ke ZY,Huang LB,et al.Improved outcome for Chinese children with acute promyelocytic leukemia：a comparison of two protocols[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53：325-328.

[8]Creutzig U,Zimmermann M,Dworzak M,et al.Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses[J].Br J Haematol,2010,149：399-409.

[9]Dvorak CC,Agarwal R,Dahl GV,et al.Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia[J].Biol Blood Marrow Transplant,2008,14：824-830.