闫 欣综述，常 新审校

(大连医科大学附属第二医院口腔科，辽宁大连116027)

卵泡抑素与骨形成

闫 欣综述，常 新审校

(大连医科大学附属第二医院口腔科，辽宁大连116027)

卵泡抑素(Follistatin，FS)是近年来新发现的一类有广泛组织分布的单链糖蛋白。具有与抑制素相似的抑制垂体分泌促滤泡激素的功能，也可作为激活素的结合蛋白，通过阻断其作用而参与多种生理功能的调节。Follistatin通过作为激活素的结合蛋白和BMP的负性调控因子，从而影响着颌骨的发生与发展以及骨重建的过程。本文将着重对Follistatin的结构，生物学作用，对成骨细胞调节机制等进行综述。

卵泡抑素(FS);生物学作用;成骨细胞

1 FS的结构

FS是1987年由Robertson和Ueno分别从牛和猪的卵泡液中分离出的一种富含半胱氨酸的糖基化单链多肽，又叫FSH抑制蛋白(FSH-suppressing protein，FSP)。小鼠、猪等动物和人的FS的cDNA和基因的分子克隆及序列分析表明，FS的一级结构具有高度保守性，而且，因mRNA的剪切不同而产生两种FS前体，一种是有344个氨基酸的pre-FS，另一种是其羧基末端截取27个氨基酸的pre-FS。因为这两个Pre-FS都含有一个29个氨基酸的信号肽序列，这两种前体氨基酸通过修饰信号肽后可形成具有315和288个氨基酸的成熟FS。根据从人FS cDNA推断出的氨基酸序列，计算出这两个成熟蛋白的分子量是34756和31552。目前发现FS至少有32、35、39 kD 3种不同的分子形式。推断，32 kD的FS应与FS-288相关，35 kD的FS与FS-315相关，39 kD的FS可能与FS-315或FS-288的糖基化程度有关。

成熟的FS包含4个由36个半胱氨酸划分的功能区(domain)，其中3个功能区相互间极为相似，且与人表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)和人胰腺分泌胰酶抑制因子(human pancreatic secretory trypsin inhibitor)具有同源性［1］。FS的基因长约6 kb，含有6个外显子(exon)和5个内含子(intron)，第1个外显子编码1个29个氨基酸的信号肽序列，接着的4个外显子分别编码FS的4个功能区，最后1个外显子编码344个氨基酸前体细胞末端的27个氨基酸。

天然卵泡液中至少有3种形式的FS存在:FS-315、FS-288、FS-303，区别于残基结束的部位［2-3］，不同的分子形式FS与细胞表面的糖蛋白的结合能力不同，FS-288＞F-303＞FS-315［4-5］。一分子FS能与两分子激活素A结合拮抗激活素(ACT)的信号传导［6］。

体液中FS主要以两种形式存在，即由288个氨基酸残基组成的FS-288形式以及由315个氨基酸残基组成的FS-315形式。人血清内FS主要以FS-315形式存在，而且FS-315也是细胞外结合ACT的主要活性形式，FS-288主要存在于细胞膜。

近年来研究发现FS在组织中广泛表达，如卵巢、垂体、肾、及肝脏有高水平表达，具有多种生物学作用［7-8］。FS来源于性腺外的多种组织，如:脑、肝、肾、骨、胎盘等，垂体促性腺细胞或滤泡星状细胞是其主要的产生部位［9］。FS作为一种天然拮抗剂参与多种生理、病理功能的调节，在肝纤维化、肺纤维化、动脉粥样硬化等疾病的形成中均具有重要的作用［10-12］。

2 FS的生物学作用

2.1 FSH抑制蛋白

卵泡抑素又称为垂体促滤泡激素抑制蛋白，特异性地抑制FSH释放，但不影响黄体生成素(LH)，其效力大约是抑制素的10%～30%，但作用时间较长，提示FS和抑制素有不同的代谢清除率。除单独作用外，FS对由GnRH激素的体外培养的垂体细胞FSH分泌有剂量依赖性抑制，并且可抑制由蛋白激酶C(PKC)的刺激剂PMA(phorbol-12-myristate 13 -acetate)和欧瑞香脂(mezerein)及Ca2+载体A23187刺激的性腺激素的分泌，但对磷脂酶A2激动剂melittin的刺激作用无效。FS可以与E2协同，抑制FSH分泌。另有核酸杂交结果显示，FS可降低垂体细胞FSHβmRNA水平。但对α及LHβmRNA无影响。FS不与GnRH竞争结合位点，也不影响GnRH的结合位点数目，这表明FS并不是通过GnRH受体，而是通过影响PKC系统或Ca2+-钙调素系统而起作用［13］。由于FS对FSH的抑制作用与抑制素相比较弱，所以它一直被看作是抑制素的弱激动剂，抑制素被认为是FSH分泌的主要内分泌调节因子。另有研究表明，FS调节FSH分泌的作用可能是旁分泌方式，而不是经典的内分泌方式。

2.2 激活素结合蛋白

1990年，Nakamura等发现了一种ACT结合蛋白，经氨基酸测序分析鉴定该蛋白就是FS，FS与ACT不可逆结合，从而阻断ACT生物学效应，中和ACT多方面的生物学活性［14］。激活素(activin)是一组24 kDa的双链蛋白，由两种抑制素β亚基构成，以3种不同的形式存在:A型(βAβA)，B型(βBβB)和AB型(βAβB)，这3型激活素都具有相似的生物学功能［15-16］。Activin A是近年发现的具有广泛生物学作用的致炎因子之一［10，17-18］。ACT属于转化生长因子β超家族的多功能生长分化因子，具有广泛生物学活性，还有诱导癌细胞凋亡的作用［19-20］。ACT作用的多样性，可能与其受体后信号传导的组织学差异有关。ACT受体属于丝氨酸/苏氨酸激酶型受体，ACT先与Ⅱ型受体结合形成复合体，导致Ⅱ型受体的变构，再刺激Ⅰ型受体磷酸化，进而将信号传导入胞核。FS抑制ACT与其细胞膜表面受体结合，从而抑制ACT作用［21-22］，FS还与多种肿瘤形成有关［23］。FS与ACT在多种组织器官中共同表达，两者的平衡是维持机体正常生理机能的重要因素［24］。FS基因缺失的小鼠，出生后不久就会死亡，同时该小鼠会出现多个组织器官的缺陷［25］。

2.2.1 在牙齿发育过程中的作用

器官的发育是一个极其复杂的过程，牙齿的发育过程实际上就是牙源性上皮和颅神经嵴来源的牙源性间充质之间相互作用的结果。牙齿的发育过程需经过发育、起始、增殖，上皮一间充质相互诱导包括一系列生长因子，转录因子和受体分子等组成的信号网络，相互作用［26］。FS作为ACT结合蛋白是ACT的体外拮抗剂，结合于硫酸肝素蛋白多糖。有研究者分析FS基因敲除鼠和转基因过表达鼠的牙齿表型发现，过表达的FS抑制转基因鼠切牙上皮组织中成釉细胞的分化;但是在FS基因敲除鼠中，成釉细胞异位分化于无牙釉质的舌表面。在野生型鼠中，FS在舌和牙齿中持续地表达，但在唇上皮表达降低［27-28］。在牙植体培养实验中发现，FS抑制成釉细胞诱导的骨形态生成蛋白-4(BMP-4)的活性，FS的表达受到来自周围牙滤泡的ACT的诱导。由此得出结论，成釉细胞的发育受到来自两层间充质细胞腹侧牙上皮的激活素A的拮抗作用，非对称表达的FS调节唇舌釉质形成模式，而BMP途径组成的突变可能是某些釉质发生不全的原因。BMP信号通路在牙齿发育过程中也有重要的作用［29］。

2.2.2 调节神经细胞分化

Shoji-Kasai［30］和Ageta等［31］研究都证实了ACT能够促进神经细胞的发育。ACT对P19细胞有促有丝分裂作用，在P19细胞的软琼脂培养基中加入FS，可抑制P19细胞的锚地不依赖性生长，刺激神经母细胞瘤细胞IMR-32的轴突延伸。研究结果表明，神经细胞可能在特定细胞阶段生成FS，与外来的ACT相互作用，共同调节神经细胞的发育分化。

2.2.3 调节红细胞生成

激活素A具有促进红细胞前体分化及血红蛋白合成的作用［32］，是一种可诱导红白血病细胞(K562)分化的人类蛋白。在鼠的骨髓和脾脏细胞中有内源性激活素A/EDF活性，原代培养的骨髓及脾脏细胞中也分泌这种物质。

2.2.4 FS对肝功能的调节

已有研究显示，激活素A在病毒性肝炎中的表达升高［33-34］，但其在急性酒精性肝损伤时的表达情况报道较少。ACT结合蛋白FS是由多种组织分泌的单链糖蛋白，可与ACT特异结合，抑制ACT的生物学作用。蛋白多糖是一类含有蛋白骨架和在骨架上连接有大量多糖的大分子物质，FS可能与蛋白多糖上的硫酸肝素链结合而保留在肝内ECM中。结合在蛋白多糖上的FS可与周围细胞分泌的ACT结合，从而阻断ACT与其受体结合。另外，FS对肝内实质和非实质细胞可能还有直接作用，这还有待于深入研究［35］。

3 FS对成骨细胞的作用机制

近30年来的研究已证明新骨形成受到一系列生长因子调控，其中转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)超家族最引人注目。TGF-β超家族是一类结构相关的多肽类调控蛋白。其共同特点是由两部分组成二聚体，氨基酸顺序特别保守，特别是C-末端活性部分还有7～9个保守的半胱氨酸残基。这一家族成员主要包括骨形态发生蛋白(BMP)、TGF-β和活化素/抑制素/nodal［36］。BMP单体由信号肽、前功能区和成熟肽3个部分组成［37］。BMP中除BMP-1(由730个氨基酸组成的富含半胱氨酸的前胶原C蛋白酶)以外，均属于转化生长因子TGF-β超家族成员。FS能与ACT以高亲和力结合，但只能以低亲和力与BMP配体结合。

3.1 与ACT相互作用调节成骨细胞功能

信号传导时，ACT先与受体结合，再激活细胞内的SMAD蛋白，由SMAD蛋白调控细胞核中相关生长信息的变化。SMAD蛋白家族是目前唯一的TGF-β超家族的底物，至今共发现8种SMAD蛋白［38］。研究表明，SMAD2和SMAD3介导ACT信号传导，SMAD1、SMAD5、SMAD8介导BMP信号传导。FS作为ACT的结合蛋白，抑制其生物活性通过两种途径:一方面FS与ACT形成复合物而抑制ACT与Ⅱ型受体结合，调控ACT对靶细胞的自分泌、旁分泌功能［39］;另一方面FS与ACT形成复合物后，FS可再与细胞表面的硫酸肝素结合而增加细胞对复合物的吞噬作用，进而增加ACT在细胞内的降解。在激活素-FS复合物中，两个FS分子像两个大C形磁夹，以头尾相连的方式包裹激活素二聚体［2］。

在一种已经鉴定的成骨细胞株Mc3T3-E1细胞上，发现有大量的125I-Activin-A结合位点，且ActivinA可以促进这些细胞的有丝分裂，对未分化状态的细胞作用更大，并且可以抑制碱性磷酸酶的活性。分子杂交及配体结合分析发现，成骨细胞内有FS的mRNA存在，并且可以生成FS，其分泌作用受视黄酸下调影响。由此可以推测，FS可以通过Activin/FS系统以自分泌或旁分泌的形式调节成骨细胞的功能。

有报道在牵张成骨的实验中ACT A mRNA表达量的变化比较剧烈，有一明显高峰，表达最高峰为延迟期的5倍，而FS变化却不那么剧烈，无明显峰值，表达最高峰为延迟期的2.6倍。在成骨最活跃时期，ACT A升高幅度比FS大，ACT/FS比值大，ACT A促进成骨细胞分化增殖作用强。而后成骨活性下降，一方面是由于ACT A绝对值下降，另一方面，ACT/FS比值下降，进一步使成骨活性下降。FS这种较小幅度的变化可能使ACT对成骨细胞的调节更为敏感。

3.2 作为BMP抑制剂调节成骨细胞功能

BMP信号通路是与SMAD信号相互作用的，其信号转导和抑制的过程中都有 SMADs的作用。BMPs是通过与两种跨膜受体(丝氨酸/苏氨酸激酶受体)相互结合来发挥作用，特定的受体亚基结合到BMPRⅠ(BMP Receptor TypeⅠ)和 BMPR II (BMP Receptor Type II)两种受体上启动信号通路，其中，BMPR-Ⅰ型又可分为BMP-RIA和BMP-RIB两种［40］，BMPRⅠ是细胞质中的特殊分子，其有助于增加碱性磷酸酶活性，蛋白多糖的合成，胶原蛋白的合成。胞外生长因子BMP-2、BMP-4和BMP-7的存在下容易与BMPR II形成二聚体，使得BMPR II受体磷酸化。磷酸化的BMPR II接着磷酸化BMPR -Ⅰ型受体的GS区，Smads蛋白进入核内与核内的一些转录因子相互作用［41-42］。BMP配体还可以独立地结合到TypeⅠ或者是Type II受体亚基，但是要求这两种受体亚基有高的绑定亲和力和信号活性［43］，有活性的Ⅰ型BMPs受体可以与Smad1或Smad5结合，并磷酸化Smad1或Smad5蛋白质羧基端的丝氨酸，激活的Smad1或Smad5蛋白可由细胞浆转入细胞核，或直接作用于下游靶基因，或与其他转录调节因子一起作用于下游靶基因［44］。

实验发现，虽然FS与ACT有很强的亲和力，但是FS并不是一种与ACT特异性结合的蛋白，它还是BMPs信号传导的细胞外负性调控因子，与BMP相互作用来阻止BMPs与其自身受体的结合。它可以通过与BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7结合来抑制他们的作用［45-46］，其中对BMP-7的结合力比较高［47］，但其抑制方式却不同于noggin及chordin。FS是通过BMPs来与BMPs受体相结合，通过形成一个三聚体结构来发挥作用的［48］。而在1∶1 FSBMP复合物中，BMP能通过其第2个Ⅰ型受体结合部位与BMP-RⅠ发生作用，因为BMP和BMP-RⅠ与FS结合的亲和力近似［47］。由此可见，BMP信号传导可能不仅受抑制于三聚体复合物，还受抑制于包含BMP-RⅠ的1∶1模式的FS-BMP复合物，故FS能对BMP配体产生更为广泛的抑制作用。受这些复合物的影响，BMP信号传导可能因II型受体招募的阻断而受到抑制。另有研究发现，TGF-β可诱导FS表达，而BMPs却起下调FS的作用。

4 展 望

综上所述，FS作为性激素调节肽家族的成员，除了抑制FSH分泌以外，还通过与ACT结合并阻断其效应，从而发挥更广泛的生物学作用，FS通过作为ACT的结合蛋白和BMP的负性调控因子，从而直接或间接地影响着骨骼发生发展以及骨重建的过程和结局。但对FS的研究还有许多问题有待进一步解决，如FS分泌的调控机制，在生理、病理中的作用，以及在成骨发生、发展中的作用等。

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Follistatin and bone morphogenetic

YAN Xin，CHANG Xin
(Department of Stomatology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China)

Follistatin(Follistatin，FS)is a class of newly discovered extensive tissue distribution of single-chain glycoprotein.With elements similar to the inhibition of pituitary secretion of follicle stimulating hormone and inhibition，but also can be used as the activin binding protein by blocking its role involved in the regulation of many physiological functions.Follistatin is activated by acting as a hormone binding protein and BMP negative regulatory factors，which affect the occurrence and development of the jaw and the bone remodeling process.This article will focus on the role of the Follistatin the structure，biology，reviewed osteoblasts adjustment mechanism.

follistatin;biological function;osteoblast

Q51

A

1671-7295(2012)04-0400-05

辽宁省教育厅基金项目(05L115)

2012-01-01;

2012-06-06

闫欣(1985-)，女，辽宁大连人，医师，硕士研究生。E-mail:yanxin19850821@163.com

常新，教授，博士。E-mail:chang_xin66@yahoo.com.cn