刘 艳

(天津第三中心医院，天津 300170)

真菌感染在临床日益多见，已引起人们重视。随着免疫缺陷、器官移植的病人增多，以及大量抗生素的使用，真菌感染的发生率逐年上升。伴随抗真菌药物的广泛使用，在20 世纪80 年代以前，可供选择的抗真菌药物很少，2000 年以后，随着新的抗真菌药物的开发，如卡泊芬净、伏立康唑等，临床医生对抗真菌治疗有更多的选择机会。本文主要就各类抗真菌药物的临床应用进行简单阐述。

目前适于全身抗真菌感染治疗的药物根据其作用机制分为多烯类(两性霉素B 及其脂质体)、唑类(酮康唑﹑伊曲康唑﹑氟康唑﹑伏立康唑)﹑氟嘧啶类(5 -氟胞嘧啶)和棘白菌素类(卡泊芬净)。另外还有一些植物也具有抗真菌作用。

1 多烯类

多烯类是临床上应用最早的抗真菌药物，如两性霉素B，该药也是目前评价新的抗真菌药物的标准对照药物。其机制为通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长［1］。该类药物的优点为抗真菌谱广、抗菌活性强，缺点为副反应大，包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。随着对两性霉素B 副反应危害的了解，脂质体包埋的两性霉素B 应运而生，两性霉素B包埋后通过肝脏摄取，缓慢释放入血液，避免了直接造成器官损害，两性霉素B 脂质体不良反应的发生率有明显的下降，但仍存在肾毒性、低钾血症等副反应，原因在于两性霉素B 脂质体与细胞膜的甾醇结合的非选择性，增加细胞膜通透性，导致细胞死亡［2］。就抗菌谱而言，两性霉素B 及其脂质体的抗菌谱最广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌、青霉菌等都有很强的抗菌活性。两性霉素B 作为传统治疗的“金标准”药物，治疗侵袭性曲霉菌病的有效率通常不到40%，且副反应大。郭琼［3］报道两性霉素B 脂质体雾化吸入治疗肺曲菌病19 例取得了满意效果。毛霉菌病在过去的病死率很高，早期应用抗真菌药物，并及早切除感染的坏死组织，是提高治愈率的关键，一线药物是两性霉素B［4］。Gomez-Lopez［5］等进行接合菌体外药敏实验，证实接合菌只对两性霉素B 敏感，而对氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑均耐药。罗立新［6］观察两性霉素B 治疗新型隐球菌性脑膜炎(隐脑)的临床有效率为72.7% ，不良反应种类多且较严重，但它目前仍是隐脑的一线治疗药物。而念珠菌感染在临床真菌感染中最为常见，两性霉素B 与氟胞嘧啶联合治疗念珠菌感染在临床上已应用多年。Casado 等［7］开展的一项随机研究，比较了重症监护病房(ICU)中非中性粒细胞减少的侵袭性念珠菌病患者用两性霉素B 联合氟胞嘧啶与氟康唑单药治疗的疗效，结果显示联合组较氟康唑单药组更为有效。最近一项对64 例HIV 阳性患者的研究结果表明，两性霉素联合氟胞嘧啶组较单药组脑脊液(CSF)的检测更早转阴(P =010 006)［8］。两性霉素B 联合氟胞嘧啶6 周的治疗方案曾经在20 年的时间里成为非HIV 感染者隐球菌胸膜炎治疗的“金标准”。

2 唑类

唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。新研制的并已进入临床研究或上市的三唑类抗真菌药有伏立康唑(2002 年)、泊沙康唑(posaconazole ，2005 年)、ravaconazole(Ⅲ期临床)、福司氟康唑(fosfluconazole)、舍他康唑(sertaconazole)。该类药物的作用机制为影响麦角甾醇合成，使真菌细胞膜合成受阻，影响真菌细胞膜的稳定性，导致真菌细胞破裂死亡。其抗菌谱和抗菌活性差异较大，部分有抗曲霉菌活性，其中氟康唑对白色念珠菌和新生隐球菌的抗菌活性较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌也无抗菌活性;伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌和组织胞浆菌的抗菌活性较好，对镰刀霉活性较低，对毛霉菌感染无效;伏立康唑对念珠菌属(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有较好抗菌活性，是各国指南推荐治疗肺曲霉菌病的首选药物，但对接合菌(如毛霉菌等)无抗菌活性;泊沙康唑为伊曲康唑的衍生物，其抗真菌活性优于其他所有三唑类药物，与两性霉素B 相仿，特别是对接合菌也具抗真菌活性;福司氟康唑，氟康唑的磷酸酯前药，与氟康唑相比，溶解性大大提高，经静脉给药后，起效迅速，安全性好，副作用小，对念珠菌属和隐球菌属所致的真菌感染有良好疗效;舍他康唑为专门外用的广谱抗真菌的唑类药物，对酵母菌、皮肤癣菌和机会致病菌均有较好的抗菌活性［9］。三唑类抗菌药的缺点是该类药物的作用机制是抑制真菌生长，不能杀灭真菌，药物之间存在相互作用，其原因与糖蛋白P 有关。上世纪80 年代，临床开始使用抗菌谱广的氟康唑治疗真菌感染，随即出现耐氟康唑的白色念珠菌，并逐年增加，同时由于氟康唑的作用，导致非白色念珠菌的感染上升，非白色念珠菌对氟康唑有固定耐药性［10］。近年来国外多篇文献报道了伊曲康唑注射液在治疗和预防侵袭性真菌感染方面存在较多的优势，包括疗效、性价比和耐受性。陈宇［11］探讨了伊曲康唑与氟康唑治疗马拉色菌毛囊炎的疗效及安全性。分别予以口服伊曲康唑胶囊和氟康唑胶囊150 mg/d，连续14 d。疗程结束后，对比分析两种治疗方法的疗效和安全性。结果伊曲康唑组的总体有效率为87.5%，氟康唑组82.6%。汪秋艳［12］采取伊曲康唑注射液联合两性霉素B 治愈侵袭性肺曲菌病，由于伊曲康唑注射液的应用，减少了两性霉素B 的使用剂量，从而减少了其剂量相关性毒性的发生。Durand［13］报道伏立康唑对于镰刀菌及曲霉菌性眼内炎是一种很有前景的新型治疗药物，而联合应用卡泊芬净对于曲霉菌性眼内炎的治疗有着协同作用。同时，与卡泊芬净联用可代替两性霉素B 治疗侵入性曲霉菌所致的肺部曲霉菌病［14］。泊沙康唑对接合菌感染患者疗效确切［15］。对于器官移植患者，泊沙康唑与氟康唑预防真菌感染的疗效相似，而对于曲霉菌属感染患者泊沙康唑的疗效更好［16］。

3 棘白菌素类

棘白菌素类包括卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净等。这类药物可以特异性地抑制1，3 -β -D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞壁的通透性改变、渗透压消失，最终使真菌细胞溶解。由于该类药物对很多耐唑类药物的真菌具有良好的抗菌活性，且对高等生物无影响，因而具有低毒高效的临床效果。另外，该类药物与唑类无交叉耐药，是抗真菌药物联合用药的一个基础药物，并同其他抗真菌药有协同作用和增效作用。卡泊芬净、米卡芬净对念珠菌属有较好的抗菌作用，其中对白念珠菌、光滑念珠菌作用更强，且MICs 随着作用时间延长而升高并存在药物特异性和念珠菌种属特异性［17］。卡泊芬净除对隐球菌、接合菌等无效外，对各种念珠菌(包括对唑类药物耐药的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等)、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌均有较好抗菌活性，对肺孢子菌也有一定的体外抑菌作用。对于侵袭性曲霉菌病，卡泊芬净是重要的挽救性治疗药物，可用于一线药物治疗失败或不能耐受的患者［18］。Walsh 等［19］组织了一项随机性双盲多中心临床试验，对中性粒细胞减少的发热患者经验性抗真菌的疗效进行了比较，结果发现卡泊芬净治疗组(556 例)的生存率高于脂质体两性霉素B(539 例)，不良反应的发生率也显著低于脂质体两性霉素B。杨向红［20］评价卡泊芬净治疗氟康唑治疗无效的危重病侵袭性真菌感染患者临床有效率76.19%，真菌清除率为62.22%，不良反应少，所有患者均耐受治疗。赵慧瑾等［21］观察表明，卡泊芬净是血液疾病合并真菌感染经验性治疗安全和有效的药物。Forestier 等［22］报道了1 例心脏移植后曲霉菌感染用3 种药物(脂质体两性霉素B +伏立康唑+卡泊芬净)联合治愈的病例。Singh 等［23］比较了伏立康唑联合卡泊芬净(40 例)和脂质体两性霉素B(47 例)作为起始治疗药物对实体器官移植并发侵袭性曲霉菌感染的临床疗效，研究发现，90 d 时两组存活率分别为67.5% (27/40)和51.1%(24/47)。一项随机、双盲临床研究比较了米卡芬净50 mg/d 和氟康唑400 mg/d 预防血液病干细胞移植者真菌感染，米卡芬净的成功预防率为80.7%，氟康唑的成功预防率为73.7%，米卡芬净的效果优于氟康唑［24］。

4 植物中的抗真菌成分

许多植物中广泛存在抗真菌成分，是研究开发的一个方向。大蒜素:为大蒜鳞茎中所含的一种挥发性杀菌有效成分，对多种球菌、杆菌、真菌、病毒等有抑制杀灭作用。深部真菌如隐球菌、白色念珠菌对该药有一定敏感性，临床用于治疗肺部或消化系统的真菌感染［25］。不良反应主要为静脉注射部位疼痛、局部红肿。也有采用美国国家临床实验室标准委员会推荐的M27 -T 液基法测定水蓼二醛具有抗酵母样真菌和丝状真菌活性的作用，从Artemisia 属植物中的A giraldii Var. giraldii 蒙古蒿和毛莲蒿中分离出几种单萜或倍半萜类成分，对多种人类致病性真菌具有抗菌作用。

总之，新的抗真菌药物的研发及临床应用，为治疗深部真菌感染提供有力的保证，但同时耐药菌株也逐渐增多，临床医生需提高对真菌感染的警觉性以及对真菌感染的认识能力和诊断水平。中草药的抗菌活性越来越受到关注，寻找和利用药用植物天然抗菌活性成分为母体设计新的抗真菌药物，也是研究的一个方向。

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7 Casado J L，Quereda C，Olivia J，et al. Candidalmeningitis in H IV2infected patients:analysis of 14 cases. Clin Infect Dis，1997，25:673

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