赵丽娟

(天津市武清区人民医院，天津 301700)

他汀类药物是20世纪80年代后期开始广泛应用于临床的一类重要的血脂调节药，是3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶 A(hydroxy－methylglutaryl－CoA，HMG－CoA)还原酶的抑制剂，能抑制HMG－CoA向甲基戊酸盐(MVA)的转化，使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，升高高密度脂蛋白胆固醇浓度。该类药物通过多效性机制，在降胆固醇，尤其降低低密度脂蛋白胆固醇的同时，还发挥抗炎、抗氧化、改善血管内皮细胞功能、影响血管生成、抑制心脏肥厚和左心室重构、抑制神经内分泌激活、抗肿瘤和抗骨质疏松等作用，甚至直接影响细胞膜离子通道功能，从而改善心肌细胞生存环境、提高心肌细胞电稳定性、减少心律失常的发生。已有的临床实验证据显示，他汀类药物对继发性心房颤动和特发性心房颤动、缺血性心脏病并发室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用［1］。高血脂是冠心病、高血压及脑血管病的高危因素之一，因此他汀类药物常作为心脑血管疾病的一、二级预防用药。

目前国际常用的他汀类药物可分为3代，第一代用发酵的方法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀;第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀、罗苏伐他汀等。瑞舒伐他汀于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，目前已在90余个国家上市，获得SFDA批准，于2007年4月10日以商品名“可定”正式在北京上市。

瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG－CoA还原酶而起治疗作用，与其他他汀类药物不同的是，瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基，因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似)，易被其靶器官肝脏摄入，具有较强的肝脏特异。体外研究表明，其在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1 000倍。临床研究［2－4］表明，瑞舒伐他汀对HMG－CoA还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀，酶抑制时间也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀长。

瑞舒伐他汀口服后，血药浓度于3～5 h达峰值，绝对生物利用度为20%。血药浓度和药时曲线下面积(AUC)在5～80 mg剂量范围内呈线性，多次服药后体内无明显蓄积，与食物同服时，吸收速率降低20%，但AUC不受影响，血浆蛋白结合率为88%，主要与白蛋白结合，分布容积约为134 L。瑞舒伐他汀少量(约10%)经肝细胞色素P450 2C9和2C19代谢，几乎不经3A4代谢，表明其发生代谢性相互作用的可能性较其他他汀类药物小，给药剂量的10%左右经肾排泄，90%经粪便排泄，血液透析对清除血液中药物无效，消除半衰期为19 h(13～20 h)，不随剂量改变［5］。

1 强化降脂及与其他药品的效果比较

众所周知，氧化低密度脂蛋白学说在动脉粥样硬化发病中占有重要地位，而血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)是沉积在动脉粥样斑块中的主要脂质成分，血浆中LDL－C水平的不断升高加速动脉粥样硬化的发生发展。因此降脂治疗日益受到重视，国际上多项随机、多盲、多中心、长期随访临床试验的结果表明，积极降脂治疗可以有效防治冠心病、卒中、糖尿病，并已成为其一、二级预防的基础治疗。随着强化降脂观点的提出，血脂下降的标准也愈发提高，而降脂用药目的从异常血脂扩展到了正常血脂。尽管目前可获得的多种他汀类降脂药物都已证明其长期用药的安全性和临床益处，但是患者降脂达标率依然不容乐观，国外只有38.4%的患者LDL－C水平达到控制目标，我国仅为16.6%［6］。瑞舒伐他汀是一种新型、安全、高效、化学合成的最具成本－效益比的剂效依赖性的他汀类降脂药物，对高胆固醇血症患者其降低LDL－C幅度最大可达65%(80 mg)［7］。并且目前已证明其同时具有升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)和降低甘油三酯(TG)的作用。

阿托伐他汀的降脂疗效在众多国际大型临床研究中已得到证实，甚至已成为降脂领域中王牌用药。杨西云等［8］的研究是与阿托伐他汀对照，比较瑞舒伐他汀用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的疗效和安全性的随机双盲对照研究。经过8周治疗，瑞舒伐他汀5 mg组可以显著降低血浆LDL－C的水平，且降低的百分比明显大于阿托伐他汀10 mg组，其间差异具有统计学意义。在研究中还发现瑞舒伐他汀组LDL－C的下降幅度比阿托伐他汀组相对高15%。在当前国外关于瑞舒伐他汀降脂疗效、安全性、成本－效益比的众多大型I临床及基础研究表明:瑞舒伐他汀是目前他汀类中降低LDL－C最为强效的药物，与此同时其还具有其他他汀无法比拟的升高HDL－C的效应;瑞舒伐他汀在5～40 mg治疗剂量范围内患者均有很好的耐受性，而且不良反应和不良事件发生率与其他他汀类药物相似，治疗过程中病人退出率更低。在长期用药随访中，瑞舒伐他汀的严重不良反应发生率较低(如肌病发生率不到0.1%，未见肌溶解的发生报道)。肯定地说瑞舒伐他汀是一安全的他汀类降脂药物，LDL－C较基线每降低1%和每一个病人降脂治疗达标，瑞舒伐他汀的平均成本是最低的，因此其具有最佳成本－效益比。韩辉等［4］的研究结果显示，瑞舒伐他汀10 mg/d治疗4周即可以显著降低老年人群的高胆固醇血症，达标率接近90%。

吴章英等［9］的研究在治疗原发性高胆固醇血症方面，5 mg/d或10 mg/d瑞舒伐他汀钙的降血脂疗效优于10 mg/d阿托伐他汀钙。

熊浩伟等［10］研究表明，瑞舒伐他汀5 mg/d和阿托伐他汀10 mg/d调脂效果类似，瑞舒伐他汀10 mg/d调脂作用大于阿托伐他汀10 mg/d。

强化降脂逆转动脉粥样硬化试验是一个前瞻性随机试验，用血管内超声(IVUS)观察强化和普通降脂治疗18个月对冠状动脉斑块的影响，此试验证实应用阿托伐他汀将低密度脂蛋白胆固醇浓度降至2.1 mmol/L(79 mg/dL)是阻止斑块进展的阈值，此试验的IVUS结果与高危患者强化降脂(低密度脂蛋白胆固醇浓度低于1.82 mmol/L)能进一步获益的临床试验一致［11］。另有一系列的IVUS研究是比较他汀类药物治疗与一般治疗效果的差异，服用他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇浓度降至2.6 mmol/L以下可以减缓斑块的进展［12］。另一项试验是服用他汀类药物1年使低密度脂蛋白胆固醇浓度降至2.2 mmol/L可使斑块体积显著回缩［13］。最近一系列的IVUS检测研究表明，当血浆低密度脂蛋白胆固醇浓度＜1.9 mmol/L时，动脉粥样硬化斑块的进展即可停止［14］。看来强化他汀类药物治疗，可以延缓、阻止甚至逆转冠状动脉斑块的进展已成共识。

2 对冠心病患者的作用

冠状动脉不稳定斑块破裂、出血及继发血栓形成是不稳定型心绞痛的主要病理基础。田学增［15］对治疗冠心病心绞痛患者进行对照比较，瑞舒伐他汀组治疗后较对照组心绞痛发作次数明显减少，持续时间明显缩短，硝酸甘油耗量减少，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及C－反应蛋白(CRP)明显降低，心电图缺血改善。与治疗前和对照组治疗后相比均有统计学意义。证实瑞舒伐他汀治疗冠心病心绞痛有显著疗效。

秦娴［16］研究证实，瑞舒伐他汀不仅能有效改善冠心病患者血脂水平，而且可明显降低血清超敏CRP，抑制斑块内炎症反应，同时宋少鹏［17］研究表明瑞舒伐他汀显著降低不稳定型心绞痛患者血清TNF－a和IL 6水平，抑制动脉粥样病变的炎症反应，改善心肌缺血症状，是治疗不稳定型心绞痛的理想药物。瑞舒伐他汀对稳定型心绞痛病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后早期应用瑞舒伐他汀可明显控制PCI术后血清高敏C反应蛋白(hs2CRP)与白细胞介素218(IL218)水平的上升，从而减少心血管事件的发生［18］。

3 对急性冠脉综合征患者

急性冠脉综合征(ACS)是冠状动脉病理生理过程中主要的急性事件之一。ACS的发生不仅与冠状动脉斑块的不稳定性直接相关，而且斑块发生破裂时局部的炎症反应在ACS中所起的作用也日益引起重视。李军［19］实验对照组常规治疗后患者hs－CRP水平下降，凝血功能无变化;观察组加用瑞舒伐他汀20 mg/d治疗8周后，患者血浆hs－CRP、血脂水平明显下降，高凝状态得以改善。说明瑞舒伐他汀可显著改善ACS患者体内的高凝状态，降低代偿性增高的血浆纤维蛋白原(Fib)，减少血栓形成，改善内皮凝血功能，抑制炎症反应，稳定动脉粥样硬化斑块，与文献报道他汀类药物的“多态性”效应相吻合。其改善内皮功能的机制可能与抑制黏附分子的表达，减少细胞间黏附，提高NO水平，改善内皮依赖性舒血管作用以及抑制内皮细胞凋亡有关。作者认为，对ACS患者早期应用他汀药物采取有效的调脂、抗炎干预，在ACS的治疗中具有重要作用。张钊等［20］研究瑞舒伐他汀可使行支架置入术的急性冠脉综合征患者炎症因子水平明显降低。

刘薇［21］研究结果显示，瑞舒伐他汀治疗组治疗后CRP及IL－18水平较治疗前明显下降，并明显低于同期对照组水平。其机制可能为［22］:瑞舒伐他汀直接与淋巴细胞功能性抗原1结合，抑制淋巴细胞与细胞间黏附分子1的相互作用，抑制白细胞介素诱导的参与T淋巴细胞活化的Ⅱ型组织相容复合分子的表达，发挥抑制免疫作用，从而降低IL－18等炎症因子的表达。另外，他汀类药物通过抑制细胞中的信号转导，降低CRP和IL－18的表达，抑制冠状动脉内皮上斑块的破裂和血栓形成，从而减少ACS的发生。

王新［23］研究显示，经过12周的瑞舒伐他汀治疗，不仅能降低TG、TC、LDL－ C，升高HDL－ C，ACS患者的血清血管脂联素(APN)水平也明显升高，而hs－CRP明显降低。从而可能改善ACS患者的炎症状态。血清APN水平与hs－CRP呈负相关。

孔瑞娜等［24］研究发现，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能显著降低ACS患者血脂、血清基质金属蛋白酶－9(MMP－9)和PAI－1的浓度;且瑞舒伐他汀10 mg降低LDL－C和抗炎的作用优于阿托伐他汀10 mg，等同于阿托伐他汀20mg。以上结果提示，瑞舒伐他汀较阿托伐他汀更能显著抑制ACS患者早期炎症反应，并可能通过降低血清MMP－9和PAI－1水平，来稳定斑块、抑制血栓形成。

4 对高血压患者

张志伟［25］研究证实，瑞舒伐他汀、氟伐他汀在降低TC、LDL－C水平的同时，还能显著减少高血压病患者增加的基质金属蛋白酶MMP－2和MMP－9水平及显著缩小颈动脉内膜中层厚度及冠状动脉钙化斑块。且瑞舒伐他汀在该方面作用显著优于氟伐他汀;瑞舒伐他汀、氟伐他汀均能使高血压病患者增高的肿瘤坏死因子－a(TNF－a)水平降低，但瑞舒伐他汀作用显著优于氟伐他汀;瑞舒伐他汀能使高血压病患者核素心血池检查的左室高峰充盈率明显增加，能改善高血压病患者的左室舒张功能，而氟伐他汀在该方面作用不如瑞舒伐他汀。本研究说明他汀类药物可能通过抗氧化及抗炎症，稳定粥样斑块，减轻心肌纤维化及左心室扩大，缓解心室重构，改善心功能。而瑞舒伐他汀的抗氧化及抗炎症作用比氟伐他汀更强。

高血压是多种心脑血管疾病的重要病因和危险因素，左心室肥厚是高血压的严重并发症之一，也是发生心血管事件的独立危险因素。高血压病患者中约25%～30%并发左心室肥厚，防止和逆转左心室肥厚是高血压治疗的一个重要目标。左心室肥厚的程度不仅与血压升高的程度有关，还与高血压病程长短有关。有研究［26］显示，在病理性左室肥厚发生过程中，血浆内皮素(ET)含量增高，ET参与左心室肥厚的发生过程。他汀类药物有保护内皮功能，其可能机制是［27］:①使ET分泌减少。②抑制甲羟戊酸及类异戊二烯的合成，减少血管紧张素(Ang)受体表达，从而阻断丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的激活。③减少内皮型一氧化氮合酶(eNOS)使NO增加，改善ET与NO之间的平衡，使其对心肌细胞起保护作用，维持内源性抗氧化酶的活性，抑制心肌肥厚的机制。

屈春红等［28］研究表明，瑞舒伐他汀可降低原发性高血压患者脉搏波传导速度(PWV)，可能具有辅助降压作用。赵静茜［29］认为对高血压病并发颈动脉粥样硬化患者，瑞舒伐他汀强化降脂治疗后可显著降低颈动脉内膜中层厚度(CMT)，并可以明显消退颈动脉斑块。

5 快速免疫调节作用

瑞舒伐他汀对急性冠状动脉综合征患者有快速免疫调节作用［30］。

6 抑制骨髓间充质干细胞成脂分化

一定浓度的瑞舒伐他汀(≥10～7 mol/L)能抑制激素诱导的人骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的成脂分化过程，并有促进其成骨分化的作用［31］。

7 对颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能的影响

在低危动脉粥样硬化人群中，他汀类药物治疗同样可以有效阻止粥样硬化病变的进展。瑞舒伐他汀钙可改善颈动脉粥样硬化患者肱动脉内皮细胞依赖性舒张功能(FMD)，增加血清一氧化氮含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性，也可降低血清、可溶性细胞间黏附分子－1(sICAM－1)含量，且有剂量依赖性;瑞舒伐他汀钙改善颈动脉粥样硬化患者内皮功能具有剂量依赖性，与其调脂效应无显著相关性［32］。

瑞舒伐他汀钙用于以上这些适应证的日剂量范围为5～40 mg。但为提高安全性，除非必要，一般应≤20 mg/d。综上所述，瑞舒伐他汀是目前在常用剂量下调脂作用最强大，对多种常见疾病具有治疗作用，且耐受性好的治疗药物，未来应用前景广泛。

1 边波，孙跃民，万征.他汀类药的抗心律失常作用:从临床循证证据到分子机制.中国心脏起搏与心电生理杂志，2009，23(5):377

2 刘天忠.瑞舒伐他汀与辛伐他汀治疗高龄患者血脂的临床比较.中国实用医药，2010，5(18):138

3 王艳红，黄翠丽.瑞舒伐他汀与辛伐他汀治疗高龄患者血脂的临床疗效比较.中国药物应用与监测，2009，6(4):203

4 韩辉，薛静，张静瑜，等.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗老年高胆固醇血症的疗效和安全性比较.中国新药与临床杂志，2008，27(2):120

5 陈新谦，金有豫，汤光，等.新编药物学.北京:人民卫生出版社，2007:415

6 瑞舒伐他汀中国注册临床研究协作组.瑞舒伐他汀治疗中国高胆固醇血症患者疗效和安全性的随机多盲多中心对照研究.中华心血管病杂志，2007，35(3):207

7 PAULS JM，DEAN G S，PETER J.Cost effectiveness of rosuvastatin in treating patients to low－density lipoprotein cholesterol gosal compared with atrovastatin，pravastatin，and simvastatin(a US analysis of the STELLAR trial).Am Cardiol J，2005，95(6):1314

8 杨西云，薛强，郭涛，等.瑞舒伐他汀治疗高胆固醇血症的疗效和安全性的临床研究.昆明医学院学报，2008，(1):125

9 吴章英，陈君柱，杨侃，等.瑞舒伐他汀钙治疗原发性高胆固醇血症量效关系和安全性研究.中国循环杂志，2010，25(3):181

10 熊浩伟，谢志泉.瑞舒伐他汀对老年患者的调脂抑炎作用.中国老年学杂志，2010，30(5):590

11 Nissen SE，Tuzcu E M，Schoenhagen P，et al.Effect of intensive compared with moderate lipid－lowering therapy onprogression of coronary a therosclerosis:a randomized controlledtrial.JAMA，2004，291(9):1071

12 Yamada T，azuma A，Sasaki S，et al.Randomizedevaluation of atorvastatin in patients with coronary heartdisease:a serial intravascular ultrasound study .Circ J，2007，71(12):1845

13 Okkels Jensen L，Thayssen P，Pederson K E，et al.Regression of coronary atherosclerosis by simvastatin:a serialintravascular ultrasound study.Circ，2004.110(3):265

14 Williams K J，Feig JE，Fisher E A.Rapid regression of atherosclerosis:insights from the clinical and experimental literature.Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2008，5(2):91

15 田学增.瑞舒伐他汀治疗冠心病心绞痛临床观察.中外医疗，2010，29(8):114

16 秦娴，杨承健，徐欣，等.瑞舒伐他汀对冠心病C－反应蛋白及血脂的影响观察.齐齐哈尔医学院，2009，30(21):2620

17 宋少鹏.瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者血清细胞因子和心肌缺血的影响.中山大学学报(医学科学版)，2009，30(s):189

18 郝晓燕，田建会，赵晖.瑞舒伐他汀对稳定型心绞痛PCI病人炎症因子影响.青岛大学医学院学报，2010，46(4):312

19 李军.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者高敏C反应蛋白、血脂水平及凝血功能的影响.郑州大学学报(医学版)，2008，43(4):819

20 张钊，张金盈，张力.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者支架植入术后炎症因子的影响.中国现代医生，2009，(9):5

21 刘薇.瑞舒伐他汀对急性冠状动脉综合征患者血浆IL－18、CRP的影响.四川医学，2010，3l(3):331

22 王霞霞，田建会.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征病人脂蛋白和炎症因子影响.青岛大学医学院学报，2009，45(3):273

23 王新，郭磊，薛兆强.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者血清脂联素和高敏C反应蛋白的影响.实用心脑肺血管病杂志，2009，17(10):850

24 孔瑞娜，赵洛沙，陈艳，等.瑞舒伐他汀与不同剂量阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征患者炎症因子的影响.中国综合临床，2009，25(4):372

25 张志伟，林泽鹏.瑞舒伐他汀对高血压病患者动脉粥样硬化及心功能的影响.国际医药卫生导报，2010，16(13):1605

26 陈文兰，王家奎，宋孚家.瑞舒伐他汀干预治疗高血压性左心室肥厚的疗效观察.药物与临床，2010，7(12):91

27 Yuan G，A1 － shali K Z，Hegele R A.Hypertriglyceridemia:itsefiology，effects and treatment，hypertriglyeeridemia:its etiology，efects and treatment.CMAJ，2007，(176):1113

28 屈春红，江珊.瑞舒伐他汀对原发性高血压患者脉搏波传导速度的影响.中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(3):266

29 赵静茜，晋万强，王有森.瑞舒伐他汀强化降脂对高血压病患者颈动脉粥样硬化斑块的影响.临床合理用药，2010，3(11):3

30 Link A，Ayadhi T.Rapid immunomadulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrom.Cardiology，2007，3(6):32

31 杨祖清，余国荣，施永彦，等.瑞舒伐他汀抑制激素诱导的人骨髓间充质干细胞成脂分化.中华临床医师杂志(电子版)，2011，5(3):850

32 牛甲民，尹杰.不同剂量瑞舒伐他汀钙对颈动脉粥样硬化患者血管内皮功能的影响.哈尔滨医药，2010，30(2):19