刘花 杨世民

（西安交通大学医学院药学系，陕西西安710061）

国外儿童用药监管及对我国的启示

刘花 杨世民

（西安交通大学医学院药学系，陕西西安710061）

目的：借鉴国外儿童用药监管的经验，进一步加强我国儿童用药监管。方法：通过查阅资料，收集和总结世界卫生组织、欧盟和美国在儿童用药监管方面的政策措施，找出我国儿童用药监管方面存在的问题。结果和结论：我国儿童用药监管在法律政策、信息公开等方面存在不足，应进一步加强和完善。

儿科；安全用药；监管

近些年来，世界卫生组织（WHO）及一些国家越来越重视儿童用药安全问题，并在保护儿童安全用药方面采取了行之有效的措施。本文通过介绍WHO、欧盟和美国在儿童用药监管方面的管理措施，对我国儿童用药监管现状进行了对比研究，为进一步加强我国儿童用药监管，保证儿童用药安全提供建议。

1 WHO儿童用药监管

据统计，每年估计有900万儿童死于可预防和可治疗的疾病[1]。为解决这一困境，2010年4月29日，WHO发布了名为《世界卫生组织儿童标准处方集》的用药手册，这也是全球首份面向所有国家的儿童用药手册。该手册提供了有关如何使用240多种基本药物来治疗0~12岁儿童疾病的信息，世界各地的医生、药剂师等执业者可获得与这些儿童药物有关的用法、剂量、副作用及禁忌证方面的标准信息。

2 欧盟儿童用药监管

欧洲药品评价局（EMEA）成立于 1995年，该机构在儿童安全用药方面发挥着非常重要的作用。过去在欧洲，很多药品没有进行充分的儿童临床研究，这就给医生、药剂师以及儿童家长等在儿童合理用药方面带来了很多的困难。为了解决这些难题，EMEA采取了各种措施为儿童的安全用药保驾护航。欧洲儿童用药立法始于1997年，目前现行的“儿童用药监管条例”（Regulation（EC）No 1901/2006）于2007年1月26日正式实施。该条例的目标是促进儿童用药品的发展和可及性，确保儿童使用的药品经过了符合伦理道德的临床试验和合理授权，改善儿童各个年龄阶段药品使用信息的可获得性。该条例的主要内容包括[2]：

2.1 提出儿科用药试验计划

在法律框架内引入儿科用药试验计划（PIP），旨在保证那些对儿童人群有潜在应用价值的药品的发展。PIP应该包括项目具体的时间安排以及为了证明药品在儿童人群中安全、有效所采取的措施。事实上，儿童包含多个年龄阶段，所以PIP中应指出受试儿童的年龄、所采取的措施以及研究时间。欧盟规定，自2008年7月26日起，申请新药必须提交儿科研究计划，自2009年1月26日起，新适应证的申请也必须提交儿科研究计划。

2.2 设立儿科委员会

儿科委员会（PDCO）的成立是EMEA在2007年最显著的成就。PDCO主要负责评估PIP以及PIP中采取的意见，其中包括评估全部或部分豁免申请及延期申请。在工作中，PDCO充分考虑药品对试验中儿童以及儿童人群潜在的显著疗效，并遵循现有的社会要求，包括临床试验操作指南（2001/20/EC）和人用药品注册技术规范国际协调会（ICH），公布的儿童人群药品临床研究指南。

2.3 制定一系列的奖励和激励政策

奖励和激励政策的制定是希望在儿童没有遭受不必要的临床试验以及不耽误其他年龄阶段的人群使用某种药品的情况下达到监管条例实行的目标。例如：在欧盟获得授权的药品（其中药品信息中包括了PIP研究结果），将有资格获得6个月的专利延长期。EMEA还免费提供科学的建议来促进儿童用药品的发展。

2.4 增加信息透明度

为了给医护人员和患者提供关于药品使用方面安全有效的信息，条例采取了一系列的措施增加工作内容的透明度。例如要求药品信息中要包含儿童研究的结果、PIP的状态、豁免及延期等信息。如果PIP中所采取的措施都按照要求进行，那么这一事实将被记录在营销授权中并作为给予奖励的依据。

2.5 进一步加强药物警戒工作

申请者在申请药品营销授权的同时有义务实施药品上市后药品不良反应及药品有效性的监测。因此，可以将申请者是否提出和实施药品风险管理或进行药品上市后研究作为其获得营销授权的条件。2001年12月，EMEA建立了欧盟药物警戒数据库（EudraVigilance），该数据库是一个基于网络管理药品安全报告的信息系统。该系统的建立是EMEA重视药品安全性评价（包括可疑药品不良反应的收集、整理和宣传）的重要体现。该系统集中了所有已在欧盟授权的以及正在进行临床试验的药品的所有可疑的不良反应信息。2009年5月，针对儿童安全用药的监管，欧盟启动了儿童用药警戒行动，进一步提高了监管能力。为了使公众能够合法地获得数据库中所需的信息，2011年7月8号，欧盟实行了“人用药品欧盟药物警戒数据库准入政策”[3]。

3 美国儿童用药监管

在美国，儿童的年龄阶段为0~17岁。然而这个年龄段的人群并不适用于所有药品的全部适应证。虽然现在使用的大部分药品没有进行儿童临床试验研究，但是美国的立法为儿童人群用药的安全性和有效性提供了保障。1994年，美国通过了“儿童标签规定”（Pediatric Labeling Rule）。1997年，食品和药品管理现代法案（FDAMA）通过，该法案授予那些进行儿童人群临床试验研究的制药公司儿科用药专卖权。有关儿童人群药品管理的两大法律为 “儿童研究平等法案”（Pediatric Research Equity Act，PREA）和“儿童最佳药品法案”（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）[4]。

3.1 PREA与BPCA

3.1.1 PREA

PREA于2003年获得通过。该法案适用于新的适应证、新的剂型、新的给药方案、新的给药途径以及新的活性成分的申请。PREA指出美国食品药品监督管理局（FDA）有权要求对一些批准的药品/生物制品的某些特定的适应证进行儿科评估。该儿科评估应该包括足够的数据来证明某种药品/生物制品特定适应证在各个年龄段的儿童群体中的安全性和有效性，至少要包括药物代谢动力学（药动学）数据或药物效应动力学（药效学）数据以及安全性研究。这些数据也应为该药品在儿童人群中的使用和管理提供一些支持。此外，该法案为FDA免除和推迟儿科研究以及制药公司提交延期研究计划提供了标准。FDA授予延期的3种情况为：药品准备在成人中使用；药品在应用于儿童人群前，还需要一些额外的安全信息；其他原因。FDA授予豁免的3种情况为：该药品在儿童人群中使用受到限制；该药品应用于儿童人群可能会不安全或无效；没有一种适合儿童人群的配方。最后的免除或延期决定将在申请批准时作出。如果因为药品不安全或无效而未批准在儿童人群中使用，那么该原因必须在药品标签中注明。此外，所有儿童临床研究的结果，不论是积极的还是消极的，也都应该在标签中注明。2007年，PREA被重新授权，该法案作了一些修改使得审批过程更加透明和公开。该法案在关于儿童使用的药品信息获得方面取得了很大的成就。

3.1.2 BPCA

BPCA于2002年获得通过，该法案为制药公司对处于专利保护期的药品进行试验提供了经济上的支持。法案规定，制药公司通过书面请求，自愿提供儿童药物临床研究和非临床研究的评估报告。FDA有权要求已经批准和未被批准的药品进行儿童适应证的研究。按照BPCA要求，一个制药公司应该提交FDA所建议的儿童研究书面请求，该书面请求包括了制药公司为获得儿科用药专卖权所进行的所有研究。此外，FDA也可以发给制药公司一个不包括FDA建议的儿童研究书面请求。某些情况下，书面请求应该和申请者提出的相一致。很多情况下，FDA会要求制药公司进行更多的研究，例如不同适应证的研究或非临床研究。如果书面请求的条款非常符合，那么制药公司将会被授予6个月的市场专卖权。对于制药公司来说，好的研究结果并不能使其获得儿科用药的专卖权。然而如果一个制药公司对一种药品的一种适应证进行了所有的研究，那么即使该药品的有效性和安全性尚不确定，这个制药公司也将会获得该药品的儿科专卖权。BPCA规定所有这些研究的结果都将在药品的标签中注明。此外，BPCA对非专利药品的儿科研究也作了一些规定。

3.1.3 PREA和BPCA的联系与区别

从本质上讲，BPCA是“胡萝卜”，对一些有益的事情给予奖励。而PREA则是立法者手中的大棒。最终，BPCA和PREA为了一个共同的目标，即提供新的儿童药物信息和药品标签，鼓励儿童的合理用药各自发挥作用。截至2011年3月，接近400种药品有了儿童用药的新标签。两者的区别见表1。

表1 BPCA和PREA的区别[5]

BPCA和PREA的实施，在鼓励儿童药品研究开发上取得了良好的成效，截至2011年12月31日，完成BPCA和PREA的研究总数为360个，研究总人数166 646人（见表2）。

表22007年9月27日-2011年12月31日儿童临床研究具体情况[6]

3.2 儿科咨询委员会

儿科咨询委员会主要职责是为FDA官员提供建议，建议的内容主要有以下几个方面：①儿科研究要在“公共健康服务法”和“联邦食品、药品、化妆品法”相关部分的指导下进行；②确定有关儿科治疗（包括药品和生物制剂）和儿童用医疗器械等方面的研究重点；③与儿科治疗（包括药品和生物制剂）和医疗器械有关的临床试验的伦理道德、设计和分析；④BPCA第3部分“药物研究科研基金”（Research Fund for the Study of Drugs） 中指定的儿童标签纠纷；⑤BPCA第5部分“具有市场独占权药品标签的及时修改；药物费用”（Timely Labeling Changes for Drugs Granted Exclusicity；Drug Fees）中指定的儿童标签的修改；⑥BPCA第17部分“不良事件报告”（Adverse-Event Reporting）中具有市场独占权的药品不良事件报告及任何可能发生的安全问题；⑦FDA监管的药品中出现的其他问题和标签纠纷；⑧联邦法规（21CFR）50.54中提到的儿童临床研究的伦理问题；⑨FDA监管职责中的其他涉及儿童用药的问题[7]。

3.3 国际交流与合作

儿科治疗办公室主要负责有关儿童临床试验科学和伦理信息方面的国际交流。目的是不仅要确保儿童临床研究能够按照科学、严谨、道德伦理的要求进行，还要避免儿童患者遭受不必要的临床研究（例如重复试验）。交流的内容主要包括：PIP、PDCO的摘要报告、书面要求、豁免或延期、儿童试验研究的现状、结果以及一些安全问题[8]。

4 国际间儿童用药监管的合作

ICH是由欧洲、日本和美国的药品监管局及其制药企业组成。该机构于2000年颁布的“儿童人群药品临床研究指南”（Clinical Investigation ofMedicinal Products in the Pediatric Population）旨在解决药品说明书中儿童用药信息匮乏的问题。该指南不仅指出了儿童药品研发中的关键问题，还提供了在儿童人群中如何进行安全、有效、符合道德伦理要求研究的方法。该指南的主要内容包括：药品在儿童人群中进行临床研究时需要考虑的问题；药品研发中，临床研究的开始时间；研究的类型（药动学、药效学、疗效、安全性）；年龄阶段；儿童临床研究的伦理道德[9]。

5 对我国的启示

5.1 我国儿童药品监管现状

5.1.1 药品研发缺少切实有效的法律政策支持

我国《药品注册管理办法》规定，申请新药注册，应当进行临床试验。如果新药上市后拟在更广泛人群包括儿童中使用，则按规定须要进行Ⅳ期临床试验，以评价上市后新药在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等[10]。我国《药物临床试验质量管理规范》第十五条规定，儿童作为受试者，必须获得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能作出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意[11]。可见，我国对于儿童参与药物临床试验的法律规定，主要有以下几点问题：①原则性太强，限制了我国儿童临床试验的发展。目前，由于大部分家长对临床试验认识不足，反对儿童临床试验，给试验对象的选择造成了很大的困难。②目前我国所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，而针对儿童作为受试者的特殊性，尚未设立详细的伦理审查标准。③尚未制定专为有关儿童临床试验问题量身定做的法律政策。

5.1.2 信息透明度不高

2010年1月1日，国家食品药品监督管理局实行《政府信息公开工作办法》。该文件对于政府信息公开的范围、公开的方式和程序等都作了明确的规定。虽然信息的公开有了强制性，但是对于有关药品具体方面的公开内容没有详细的说明。目前我国药品监管方面的信息透明度相对不高，对于儿童安全用药方面相关信息的公开更是少之甚少。

5.1.3 儿童用药风险大

据2010年来自国家药物不良反应监测机构的一份报告显示，儿童使用药物的不良反应率平均高达12.9%，其中新生儿是24.4%，而成人只有6.9%。市场上常见的3 500多个药物制剂品种中，儿童药物剂型只有60多种，占整个药物制剂品种的1.52%。很多家长将成人药品按一定比例给儿童服用已是普遍现象。同时，在全国5 000多家药品生产企业中，生产儿童药品的不足百家。因此，用药不当、无药可用已使我国儿童医疗保健面临巨大的威胁。

5.2 建议

5.2.1 建立和完善有关儿童用药的法律政策，鼓励儿童药品的生产研发

为了改变我国儿童专用药品研发能力相对较弱的局面，政府部门亟需借鉴发达国家经验摸索出有中国特色的促进儿童用药研发的道路。一方面应加快建立和完善有利于儿童药品研发的法律政策，为儿童药品发展提供科学有力的保障；另一方面应建立奖励机制，提高药品研发主体的积极性，加大对企业的投入力度，提供资金、技术等方面的支持，促进我国儿童药品生产研发的长足发展。

5.2.2 加强信息传递和公开

改善药品监管相关部门网站信息的可获得性。为了能够让医生、患者以及药品研究人员及时有效地获得所需要的信息，相关部门应在法律允许的范围内，尽可能公开发布有关药品各个方面的信息，提高监管信息的透明度。

5.2.3 加强儿童合理用药

药品生产企业作为药品的生产者，应加大对药品适应证的研究，积极探索其在儿童人群中应用的安全性和有效性。为了保证儿童合理用药，希望国家尽快制定出适合我国儿童的用药标准处方集，指导临床儿童合理有效用药。

5.2.4 加强国际间的合作交流

我国应进一步加强与世界各国的合作交流，就儿童安全用药方面存在的难点、热点进行国际间的探讨，总结先进国家的监管经验，从而摸索出适合我国国情的儿童用药监管的科学创新举措，确保我国儿童用药的安全性和有效性。

[1]日内瓦.儿童基金会和世卫组织发布新的儿童药物指南[EB/OL].（2010-04-29）[2011-11-05].http：//www.who.int/Mediacentre/news/notes/2010/children_medicine_20100429/zh.

[2]EMEA.REGULATION（EC）No 1901/2006[J/OL].（2001-12-27）[2011-11-12].http：//ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf.

[3]EMEA.EudraVigilance[EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000239.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&m id=WC0b01ac05800250b5&jsenabled=true.

[4]FDA.PediatricDrugLegislation[EB/OL].http：//fdacderworld.varnermiller.com/newdrugs/?unit=4&lesson=1&topic=5.

[5]Sachs HC.Pediatric Drug Development：The FDA Experience[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM 167307.pdf.

[6]FDA.Breakdown of FDAAA Completed Pediatric Studies[EB/OL].（2011-01-20） [2012-03-15].http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm190622.htm.

[7]FDA.Pediatric Advisory Comm ittee[EB/OL].（2011-12-20）[2012-03-15].http：//www.fda.gov/AdvisoryComm ittees/Comm itteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm ittee/default.htm.

[8]FDA.International Collaborations[EB/OL].（2011-11-16）[2011-11-20].http：//www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106621.htm.

[9]ICH.Clinical investigation of medicinal products in the pediatric population[J/OL].（2000-07-20）[2011-11-21].http：//private.ich.org/LOB/media/MEDIA487.pdf.

[10]国家食品药品监督管理局.药品注册管理办法 [S].国家食品药品监督管理局令第28号.2007-07-10.

[11]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].国家食品药品监督管理局令第3号.2003-08-06.

Pediatric Drug Supervision in Foreign Countries and Its Enlightenment to China

Liu Hua， Yang Shim in（Pharmacy Department of Medical College of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

Objective:To learn from foreign experiences in the pediatric drug supervision so as to further strengthen the pediatric drug administration in China.Methods:The policies and measuresmade by WHO，the EU and the USA in the pediatric drug supervision were studied and the exsisting problems in this field in China were explored.Results and Conclusion:Deficiencies still existed in the supervision of pediatric drugs in China such as the imperfect legal policies and information disclosure system，therefore further efforts need to be taken for the improvement.

Pediatrics；Drug Safety；Supervision

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.08.006

刘花，女，在读硕士。研究方向：药事管理学。E-mail：lxhzmei@163.com

2012-02-20）