王会明

氩氦刀靶向治疗联合TACE治疗乏血供肝癌的相关性研究

王会明①*

目的：探讨氩氦刀靶向冷冻联合选择性动脉化疗栓塞治疗乏血供肝细胞癌的方法和疗效。方法: 对27例乏血供肝细胞癌患者利用氩氦刀进行冷冻治疗后行选择性动脉化疗栓塞治疗；另选25例乏血供肝细胞癌患者单纯行选择性动脉化疗栓塞治疗。两组病例治疗6～12个月后行CT或MRI复查，并对两组患者进行12～24个月随访。结果：联合治疗组12个月生存率为77.7%；24个月生存率为66.6%。6～12个月CT或MRI复查，病灶完全坏死者占13%；癌肿缩小1/2或3/1者为45%。单纯行选择性动脉化疗栓塞治疗组12个月生存率为60%；24个月生存率仅为28%。6～12个月经CT或MRI影像学检查癌肿明显缩小者仅为11%。结论：联合治疗组有效率明显高于单纯行选择性动脉化疗栓塞治疗组。氩氦刀冷冻治疗，择期行选择性动脉化疗栓塞治疗乏血供肝细胞癌是疗效确切的微创治疗手段，可提高患者1年或2年的生存率。

氩氦刀靶向治疗；选择性动脉化疗栓塞；乏血供肝细胞癌

氩氦刀的工作原理是焦耳-汤姆逊原理，即当气体通过一个狭小的微孔从较高压力区域喷入较低区域时，将被节流。大多数气体遭遇节流后温度下降，如氩气和氧气。而某些气体，如氢气和氦气，温度反而升高。当2800 psi压力的氩气通入氩氦刀冷冻器(冷刀)时，它通过焦耳-汤姆逊孔喷射到刀尖内部气室。该微孔将迫使气压急剧下降到约150 psi。如此大压差将造成氩气节流，刀尖温度急剧下降和猛烈吸热，从而在刀尖上形成冰球(冷冻模式)。而当1000 psi的氦气通过焦耳-汤姆逊孔节流时，其相反的作用将使刀尖温度急升和猛烈放热(加热或升温模式)。

氩氦刀技术强调微创、精准定位和测温，靶向摧毁癌组织而又最大限度保护正常组织，为迅速杀灭肿瘤和消除肿瘤负荷提供了有效的治疗方法。目前，氩氦刀冷冻消融已成为最普遍应用的肿瘤消融方法之一。

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最难治疗的恶性肿瘤之一，虽然外科手术是HCC的根治术，但其起病隐匿，出现症状就诊时已经属于中晚期而丧失手术的机会[1]。对于未能切除的肝癌患者，介入放射学疗法是他们唯一的希望[2-3]。实践证明，全身化疗对HCC的效果非常差，不能提高患者的生存率。

肝癌的血供主要由其所在的肝叶动脉供血，但肿瘤血供丰富，跨叶或多发时常常接受多支血管供血，并可通过侧支吻合或变异途径获取多种来源血供[4-7]。较大的肝肿瘤可侵犯膈肌或腹壁并通过相应的血管获取血供，这类是非肝脏营养血管，称寄生性血供滋养动脉[8]，如膈下动脉，肋间动脉，肾上腺动脉等。

TACE治疗HCC的原理及疗效基于肝动脉肿瘤血管的供血，有包膜的肿瘤完全由肝动脉供血且为富血供者，行TACE治疗效果非常好。然而对于无包膜的浸润型肝癌，多发结节性肝癌及转移性肝癌等乏血供肿瘤，单纯用TACE治疗，因碘油沉积不理想，远期疗效较差。

2009年我院引进氩氦刀靶向治疗技术以来至2011年，对52例2组肝脏乏血供肿瘤患者进行了氩氦刀联合TACE治疗或单纯TACE治疗，并分析其疗效及远期治疗效果。

1 材料与方法

1.1 临床资料

52例肝脏肿瘤患者随机分为A、B两组，所有患者均行B超、CT及MRI等两项以上影像学检查，证实其为乏血供型肝癌。两组病例患者的年龄、肿瘤的大小及身体一般情况无明显差异。A组病例27例：为氩氦刀靶向冰冻联合TACE治疗组，其中男性21例、女性6例；年龄43～76岁，平均年龄58岁。病灶单发者15例、多个结节者12例。B组病例25例：为单纯行TACE治疗组，其中男性18例、女性7例；年龄46～73岁，平均年龄55岁。病灶单发者13例，多个结节者12例。

1.2 仪器和设备

美国产CRYOCARE全能型氩氦刀，德国产西门子128排螺旋CT，德国产西门子1.5T磁共振，美国产GE公司Logic7彩色超声。

1.3 方法

1.3.1 氩氦刀冷冻治疗方法

使用美国产CRYOCARE氩氦超导手术系统。患者取仰卧位，用超声确定表面皮肤的穿刺点、穿刺途径及进针深度。穿刺点消毒铺巾后局麻，穿刺点用刀片切开2～3 cm切口，在超声探头上安装穿刺架，在超声导引下顺穿刺架刺入带芯穿刺针，将针尖进入肿瘤远侧缘后拔出针芯，引入金属导丝后拔除穿刺针，通过金属导丝引入鞘管后拔出导丝，引入氩氦刀后把鞘管后退2～3 cm(刀的数量、类型、直径及穿刺的方位因肿瘤的数目、形态、大小及位置而定。可选择可变冷刀、直冷刀、直角长冷刀等新型冷刀类型)。氩氦刀穿刺到位后行超声检查，观察氩氦刀到位情况，启动氩氦刀冷冻系统，释放氩气，将刀尖在1 min内降至-125～-130 ℃，持续冷冻15 min，冰球冷冻范围超过肿瘤边缘1 cm，启动氦气加热系统，将刀尖温度加热到30 ℃左右，重新启动氩气冷冻系统，重复降温为-125～-130 ℃。冷冻15 min后升温，退出氩氦刀，用明胶海绵条沿鞘塞入，边塞边退鞘，以达到栓塞穿刺通道的目的。最后将表皮切口缝合加压包扎。保肝治疗1周后复查实验室及影像学检查。

1.3.2 TACE治疗方法

采用Seldinger技术穿刺股动脉下鞘，插入5Fr RH肝管至腹腔干动脉行数字减影血管造影(digital subtraction anglography, DSA)，了解肿瘤主要供血动脉及门静脉供血情况。如肿瘤供血动脉尚不明确，则将导管选择性进入肠系膜上动脉、肾动脉或膈动脉造影，了解有无异位血供情况。将导管超选择性进入肝固有动脉或肝左肝右动脉造影，明确肿瘤的大小、形态、数目、位置、供血及静脉期染色情况。必要时用SP微导管超选至肿瘤供血动脉。

灌注化疗方案：氟尿嘧啶1000～1250 mg＋丝裂霉素(MMC)8～10 mg＋冻干顺铂50 mg。或用奥沙利铂100～150 mg灌注。

栓塞方案：用碘化油10～30 ml＋吡柔比星(THP)30～60 mg乳化物栓塞，或采用吡柔比星＋丝裂霉素10 mg＋卡铂(CPF)300 mg＋10～20 ml碘化油乳化栓塞。栓塞前可向导管注入2～4 ml利多卡因，缓解动脉痉挛以减轻患者栓塞时的不适感。栓塞时应在DSA监控下进行，实时观察碘油沿血管走行情况及碘油在肿瘤内沉积情况。注入碘油的量根据术中肝动脉血流情况、药物流向情况、肿瘤血管填充情况、门静脉分支显影、ICGR(靛青蓝)15%、肝功能、患者的体质和患者术中反应等情况综合决定[9]。目的是让肿瘤血管充分填充，如有碘油逆流、肿瘤周围门静脉分支显影、患者不适感明显则停止注入。如发现肝动脉门静脉瘘则缓慢推注碘油观察门静脉充盈情况，并随时和患者进行沟通，了解患者耐受情况，如出现明显不适则停止注入碘油。如造影发现肝动脉肝静脉瘘，则先用导管超选后注入明胶海绵颗粒，重复造影示动静脉瘘封堵后再注入碘油。多个结节病变或多中心型癌肿应用微导管选择多个肿瘤供血动脉栓塞。如碘油沉积不良，则行系膜上动脉、肾动脉或膈动脉造影，寻找异位肿瘤供血动脉进行栓塞。栓塞完毕后用明胶海绵颗粒封堵肿瘤靶血管。最后注入地塞米松10 mg，恩丹西酮8 mg。术后水化治疗3 d，1周后复查血常规、AFP及肝肾功能，2周后行CT扫描检查了解肿瘤内碘油沉积情况。

1.3.3 单纯行TACE及氩氦刀联合TACE治疗

B组25例乏血供肝癌单纯行TACE治疗。因在治疗前各种影像学检查已证实其乏血供性，在行TACE治疗时采用多血管超选造影，了解肿瘤供血情况。选择1～2条主要供血动脉进行灌注及栓塞治疗。尽量进行超选择插管，必要时用微导管超选，以免栓塞剂进入非靶向血管。乏血供肿瘤的特点是肿瘤内血管纤细、走行不规则，碘油沉积差，栓塞剂灌注量少。灌注时应透视观察肿瘤栓塞情况，一旦栓塞剂溢入非靶向血管即停止灌注，以免损伤正常肝脏组织。

A组27例患者行氩氦刀联合TACE治疗。患者先行超声导向下的氩氦刀治疗，1周后进行影像学及实验室检查，2周后行TACE治疗，反复2～3个疗程。

2 结果

对随机分开的2组乏血供肝肿瘤病例分别用单纯TACE治疗和氩氦刀联合TACE治疗。并对2组病例行6～12个月内影像学检查；对2组病例行12～24个月生存率随访；对治疗过程中出现的不良反应进行调查。2.1 生存率调查

联合治疗组27个病例12个月生存21例，生存率为77.7%；24个月生存18例，生存率为66.6%。单纯行选择性动脉化疗栓塞治疗组25个病例12个月生存15例，生存率为60%；24个月生存7例，生存率仅为28%。

2.2 肿瘤大小变化

联合治疗组27个病例6～12个月CT或MRI复查，病灶完全坏死者为13%，癌肿缩小1/2或1/3者为45%。

单纯行选择性动脉化疗栓塞治疗组25个病例6～12个月经CT或MRI影像学检查癌肿明显缩小者仅为11%。

2.3 不良反应

两组病例行TACE治疗后均出现不同程度的恶心、呕吐、腹痛及发热等栓塞后综合征。经对症治疗后不良反应逐渐减轻至消失。无上消化道出血、穿孔、胆管与胆囊坏死、肝动脉损害、肝脓肿、肝破裂、急性胰腺炎及脾梗死等重度并发症。

27例行氩氦刀治疗。其中1例在冷冻治疗过程中出现轻度冷休克，表现为窦性心律过缓和血压下降，6例患者治疗后出现皮肤冻伤，8例患者回病房后出现低热症状，经对症治疗后患者均恢复正常。

3 讨论

3.1 氩氦刀冰冻治疗肿瘤原理

3.1.1 靶区冷冻消融效应

快速冷冻(fast cooling)指靶区靠近冷刀部分可达到较大的冷冻率和较低的温度。细胞内冰晶快速生长并撕裂细胞，导致细胞壁损坏和蛋白质变性。慢速冷冻(slow cooling)时细胞外冰晶生长导致水渗出细胞、电解质进入细胞，造成细胞脱水(dehydration)和电解质超浓缩。升温时，水快速涌入细胞，导致细胞涨破(lysis)。慢速冷冻损毁发生在-15～-40 ℃，温度越低，损毁越严重。

3.1.2 血管冷冻栓塞效应

氩氦刀治疗靶区快速冷热交替、冷溶循环，可引起微小血管内皮细胞脱水、蛋白质变性、脂质层溶解、微血管内膜损伤、冰晶及微血栓在微静脉及微动脉内形成，导致治疗靶区血小板聚集、血管阻塞，引致局部缺血(ischemia)和细胞凋亡(apoptosis)。冷冻栓塞效应可在冷冻后持续数小时或更长，对靶区外缘的病灶也有明显治疗作用。

3.1.3 抗肿瘤免疫激活效应

氩氦刀治疗中肿瘤细胞爆裂和坏死，促使肿瘤免疫调节因子停止分泌，逆转免疫抑制状态，引起血清肿瘤标志物如CEA、AFP、PSA的水平下降。治疗过程可调控肿瘤表面抗原，促进淋巴细胞增殖，IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子和抗肿瘤免疫抗体分泌增加，提高抗肿瘤免疫能力。

3.2 TACE治疗原理

选择性肝动脉灌注化疗栓塞是通过导管将化疗药物及栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，灌注化疗可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。另外也可以灌注中药制剂、CIK细胞过继性免疫治疗。栓塞治疗原理是封闭肿瘤血管床，从而抑制肿瘤生长。这相当于将肿瘤“饿死”。常用的栓塞剂有明胶海绵颗粒、碘化油、海藻酸钠微球等。

3.3 联合治疗的疗效比较与优势

近20年来，TACE已成为80%以上的中晚期肝癌者的主要治疗手段。肝癌行TACE治疗疗效完全取决于碘化油沉积的程度。沉积越实，疗效越高。而碘化油在肿瘤内的沉积程度取决于肿瘤的供血情况。相对来说富血供肿瘤碘化油沉积好，疗效高。而乏血供肿瘤碘化油沉积较差，疗效也差，远期生存率低。而氩氦刀联合TACE治疗使这一情况极大改善。乏血供肝癌氩氦刀治疗后病灶回缩均较明显，可作为判断疗效的一个标准[10-13]。行CT强化扫描，肿瘤体积缩小，肿瘤中心CT值明显降低，仅肿瘤周边环状强化，再行TACE治疗，肿瘤周边碘油沉积，肿瘤大部被灭活。

两组病例治疗疗效统计，联合治疗组无论是肿瘤缩小程度，还是远期生存率均远远大于对照组。

安林静等[14]报道，介入治疗出现过多种不良反应。该两组病例治疗后也出现了不同程度的不良反应，经对症治疗后均好转，无严重并发症出现。

根据NCCN美国癌症治疗指南，介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。采用氩氦冷冻消融及局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞等方式集中杀灭肿瘤细胞，最大限度地降低肿瘤负荷(减少恶性肿瘤数量、体积)，在临床取得了良好的治疗效果，有效地改善了患者的生存质量，延长了生存时间，并可逆转部分患者肝癌分期，使不能切除的肝癌病例转化为可切除的肝癌病例。

3.4 肝癌介入治疗的优势

为了提高乏血供肝癌患者的生存率，联合介入治疗显得非常必要，肝癌氩氦刀联合TACE治疗的优点为：①疗效确切，治疗成功者肿块缩小，疼痛减轻，生存率明显提高；②机制科学，氩氦刀经皮穿刺可直接靶向消融病灶，TACE治疗局部药物浓度水平较全身化疗高达数十倍，而且阻断肿瘤血供，因此双管齐下疗效好，毒性较全身化疗小；③肝癌介入治疗操作简单易行，安全可靠，不良反应少；④年老体弱及有某些疾病者也可进行，不须全麻，保持清醒；⑤诊断造影清晰，可以重复进行，便于多次对比；⑥对部分肝癌可缩小体积后作二步切除。⑦可作为综合治疗晚期肿瘤的重要手段之一。

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Targeted therapy of argon-helium cryoablation combined with TACE in treatment of spent blood supply of liver cancer

WANG Hui-ming

Objective: To explore targeted argon-helium Cryoablation combined with selective arterial embolization for the treatment of spent blood supply patients with hepatocellular carcinoma. Methods: 27 cases of lack of blood supply to hepatocellular carcinoma were treated with cryosurgical cryotherapy to conduct selective arterial chemoembolization. Another 25 cases simply received selective arterial chemoembolization. CT or MRI was used for re-examination in the 2 groups 6-12 months later. All the patients were followed up for 12-24 months. Results: Combined treatment of groups of 12-month survival rate of 77.7%, 24 month survival rate of 66.6%, CT or MRI review 6-12 months, focus complete necrosis of them, 13%, cancer by narrowing or one-second for 45%. Selective arterial chemotherapy and embolization in the treatment of simple group 60% 12-month survival rate, 24 month survival rate is only 28%, 6-12 months by CT or MRI Imaging cancer significantly reduce only to 11%. Conclusion: Combined treatment group effective rate significantly higher than single selective arterial infusion chemotherapy and embolization in the treatment group. First Cryoablation in treatment, selective intraarterial chemoembolization for lack of blood supply of liver cell carcinoma is a definite effect of minimally invasive treatments, it can greatly improve the 1-year or 2-year survival rate.

Targeted therapy of argon-helium cryoablation; Selective arterial chemoembolization; Lack of blood supply in hepatocellular carcinoma

Department of Radiology, The People’s Hospital of Linyi, Linyi 251500, China.

1672-8270(2012)08-0065-04

R735.7

A

王会明,男,(1963- ),大专，主治医师。德州市临邑县人民医院放射科，从事介入治疗工作。

2012-03-26

①德州市临邑县人民医院放射科 山东 德州 251500

*通讯作者：FSKWHM@163.com

China Medical Equipment,2012,9(8):65-68.