张薇薇，严光，孙梦雯，葛余浩，唐戍平

(安徽医科大学附属省立医院、安徽省立医院干部病房，合肥 230001)

糖化血红蛋白A1c(HbA1c)能客观反映近2～3个月的平均血糖水平，已被临床视为评估糖尿病患者长期血糖控制的金标准［1］。随着糖尿病患者心血管并发症的发病率不断上升，人们越来越关注HbA1c与心血管并发症关系的研究。本文就近年来相关的临床研究综述如下。

1 HbA1 c的结构及特点

糖化血红蛋白是血红蛋白(Hb)与糖类(如葡萄糖、62磷酸葡萄糖或1，62二磷酸果糖)经非酶促结合而成的，其合成速率与红细胞所处环境中糖的浓度呈正比，血液中葡萄糖浓度较高时，HbA1c含量也会相对增高;在红细胞死亡之前，HbA1c也会保持相对不变。HbA1c的生成速度直接与循环红细胞所处的周围血糖浓度和它们暴露于血糖中的持续时间相一致。HbA1c为Hb的色谱分离中的一个成分，只有与葡萄糖相结合的Hb才被称为GHb。HbA1c约占GHb的60%～70%。人类总血红蛋白可分为HbA2、HbF、HbA三个组分。成人HbA占97%，可分为HbA0和 HbAl，HbA0为未被糖基化部分，而HbA1为糖基化部分。HbAl分为三个部分，包括HbAla、HbAlb和 HbAlc，其生化结构各不相同，HbAla的β链N2末端分别是1，62二磷酸果糖和6磷酸葡萄结合;HbAlb是由HbA1c的β链脱酰胺作用所产生;唯有HbA1c的β链N2末端Z缬氨酸氨基与葡萄糖连接，故HbA1c更能准确代表血流中葡萄糖的平均水平。

2 HbAlc与心血管疾病

2.1 HbAlc与冠心病 HbA1c是体内高血糖状态下的一种糖基化产物，持续升高可反应出患者体内的蛋白质糖基化水平和糖基化终产物的生物学活性，有越来越多的证据证明糖基化终末产物促进动脉粥样硬化的发展［2］。Selvin等［3］将 7435名2型糖尿病患者分成10组，将1688名1型糖尿病患者分成3个组分别进行分析后得出:2型糖尿病患者，HbA1c水平每升高l%，并发冠心病和卒中的风险就相应的显著增加18%;对于1型糖尿病也存在类似的联系，并且这种联系似乎独立于其他已知的心血管病风险因子。Khaw等［4］将10 232名年龄在45岁到79岁之间的男性和女性糖尿病和非糖尿病患者作为一组进行了6年的研究，分析HbA1c的数值与继发性心血管病之间的关系，在考虑收缩压、胆固醇水平、体质量指数、腰臀比率、是否吸烟、早期心肌梗死和卒中等因素并进行校正后，发现HbA1c水平高于5%时，每增加l%，继发心血管病的风险就升高21%，HbA1c水平和总死亡率之间也发现相似的联系(HbA1c每升高1%，男性死亡率升高22%，女性死亡率升高28%)。更值得注意的是当把糖尿病和HbA1c加入回归分析模型中时，只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意义的预报因子。国外研究发现，HbA1c水平与Gensini积分呈正相关，HbA1c水平越高，Gensini积分越高，冠脉病变越重［5］。有研究发现，ST段抬高心肌梗死的糖尿病患者，血糖水平是PCI术后院内死亡的独立危险因素，而HbA1c作为长期血糖控制情况的金标准与PCI相关性较好［6］。血糖升高致动脉粥样硬化使冠心病发病风险增加，是高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症及血脂代谢紊乱等综合作用的结果［7］。HbA1c水平升高反映患者发生心肌梗死(AMI)前一段时间内血糖处于较高水平，糖代谢异常对心血管系统的影响是全方位的，不但包括全身动脉系统，大血管及微动脉均受到影响，对于心肌也有明显影响，而且血糖升高对心血管系统的影响是连续的、持续性的，即使严格控制血糖水平，糖尿病患者发生心血管事件的风险依然较糖代谢正常者明显升高，如合并其他代谢紊乱则更增加这种风险［8-9］。有研究表明，HbA1c升高组患者冠状动脉造影时多支血管病变比例明显增高，国内学者也认为HbA1c水平与冠脉病变程度积分呈显著的正相关关系。另外，有学者认为HbA1c水平升高是除血糖外的另一个冠心病的独立危险因素。Corpus等［10］报道，非糖尿病冠心病患者中，HbA1c在6% ～7%时，其冠状动脉事件和心肌缺血事件发生率、血管重建率、心血管死亡率显著增高，预后较差。因此，应重视糖化血红蛋白，充分估计病情，对症处理，改善预后。

2.2 HbAlc对心肌梗死后危险分层以及预后的评估 HbA1c增高表明近6～8周高血糖水平对患者的体内代谢系统造成严重紊乱，影响AMI治疗效果。非糖尿病患者7年之内初发心肌梗死的概率为3.5%，再次心肌梗死的概率为18.8%;而糖尿病患者7年内初发心肌梗死的概率为20.2%，再发心肌梗死的概率为45%［11］。负荷后高血糖增加糖尿病以及非糖尿病患者AMI的死亡风险。Hadjadj等［12］研究发现HbA1c、入院血糖为AMI后病死率的预测因子，急性以及慢性长期存在的血糖代谢异常状态与AMI预后相关。Tenerz等［13］研究了 305例AMI患者的资料，证实HbA1c对AMI后预后的评估价值。在入院时分别测定血糖、HbA1c和皮质醇，随访5.5年中发生死亡或非致死性心肌再梗死的事件。结果发现，以下因素对预后有影响:年龄 (P＜0.01)，HbA1c(P ＜0.05)，皮质醇(P ＜0.01)，血栓栓子的治疗方式(P＜0.05)。皮质醇与入院血糖水平正相关(r=0.44，P ＜0.01)，空腹血糖与生存终点时间没有相关性，表明非糖尿病的心肌梗死患者中，预见远期5.5年生存期及非致死性心肌梗死的发生率，入院时检测HbA1c与皮质醇水平较非空腹血糖或入院血糖，更具可靠性。

2.3 HbA1c与微血管损害的相关性 近来研究表明，微量白蛋白(MAU)是高血压患者发生心脑血管事件的一个强力的独立预测因子［14］。MAU的出现是全身性血管内皮受损的标志，也是高血压患者靶器官损害的早期标志［15］。尿中白蛋白(UAlb)升高的高血压患者血管内皮功能异常和周围血管病变的发生率明显高于 UAlb正常者［16］。HbA1c的重要性以及其反映患者近2～3个月的血糖情况已达成共识［17］。在血管内皮功能受损及血管重构病理过程中，炎性反应也发挥着重要作用［18］。MAU是高血压患者发生心脑血管事件的一个强力指标。HbA1c破坏血管内皮细胞功能，同时增加血管僵硬度，在高血压靶器官损害的发生发展中起着重要作用［19］。大量研究表明，hs-CRP作为炎症指标是原发性高血压、冠心病及其等危症的独立危险因素，与高血压靶器官损害严重程度相关，这可能是联系微量白蛋白尿与HbA1c间的一条纽带［20］。故在原发性高血压患者中监测UAlb与HbA1c及hs-CRP对预防和治疗高血压靶器官损害具有重要意义。随着高血压严重程度增加，动脉中层增厚、血管内皮细胞功能损伤、动脉僵硬度增加、顺应性减退，炎性反应活跃，HbA1c含量增加，UAlb排出量亦增加，进而出现高血压靶器官损害［21］。这可能与高血压程度增加，循环系统机械应力增大及血流速度增快，同时HbA1c及其最终形成的糖基化终产物与其受体结合后，诱导平滑肌细胞迁移和增殖，刺激泡沫细胞的产生，促进糖基化胶原蛋白的交联，抑制胆固醇的逆转运等途径，促进动脉粥样硬化的发生，导致动脉壁结构的改变，从而加速肾血管及肾小球的损害，使其通透性增大，随着HbA1c含量增加，进而UAlb排出量增加有关［22-23］。HbA1c还可以减少NO的产生和释放，并增加蛋白激酶C(PKC)和血栓素A2的水平，使NO依赖的cGMP减少，致使血管舒张功能障碍;同时HbA1c可以显著提高成纤维母细胞 PKC的活性，并诱导生长转移因子 β(TGFβ)的mRNA的表达，使具有生物学活性的TGFβ的合成增加。这些炎性反应使肾小球系膜细胞增生，肾小球内皮细胞通透性增加，通过合成黏附分子及化学趋化物，促进白细胞合成及释放超氧化物和蛋白水解酶，引起肾组织损伤，进而引起尿UAlb排泄率增加［24］。UAlb、MAU作为全身血管病变的标志，其产生可能会受到多种影响血管结构功能的因素影响，如年龄增长、高血压、高血糖和炎性反应等。当高血压患者合并高HbA1c大大增加了肾脏损伤风险。UAlb与HbA1c在高血压靶器官损害发生发展中相辅相成。对于高血压患者来说，无论是否合并糖尿病，联合检测UAlb与HbA1c有助于筛选出高血压靶器官损害的高危人群并监测其治疗效果。

3 结论

糖化血红蛋白作为一个糖代谢异常的临床指标，在糖尿病诊断、疗效观察及其心血管并发症等方面起着越来越重要的作用，人们将在研究糖尿病及其并发症的关系、阈值分层等方面不断地有新的认识。

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