惠红岩（新乡医学院第一附属医院药剂科，河南卫辉 453100）

发热性中性粒细胞缺乏（Febrile neutropenic，FN）是肿瘤化疗常见的严重并发症，不仅可引起严重的感染、增加医疗费用、降低患者的生活质量，而且常导致后续化疗的延迟或剂量减少、降低治疗的有效率、影响远期效果，更严重者造成患者死亡[1]。在儿童或青少年血液病患者中，FN常见于巩固化疗。此类患者中性粒细胞缺乏、发热的持续时间要显著长于其他年龄段患者[2]。因此，对于年龄相对较小的白血病患者，其风险更高，更加需要给予密切关注和合适的药物治疗以提高生存率。临床药师针对化疗所致FN患者的药学监护不仅要关注化疗药物的治疗，还涉及抗感染治疗、支持治疗以及患者教育等多个方面。本文针对1例急性非淋巴细胞白血病（ANLL）患者大剂量应用阿糖胞苷化疗后出现的FN，分析了临床药师在药物治疗过程中的药学监护点，以期使患者达到最佳的药物治疗效果，提高生活质量。

1 病例资料

1.1 病例介绍

患者，男性，15岁，患者于2011年5月20日无诱因出现发热，最高体温达38.8℃，伴咳嗽、咳黄色黏稠痰，痰中带血丝，无畏寒、寒战，无胸闷心悸，无恶心呕吐，自行在家中予抗生素抗感染治疗（具体药物不详）后体温仍波动于38℃左右。2011年6月2日入院诊断为ANLL M6。于2011年6月4日开始IA方案化疗，化疗过程基本顺利，化疗结束出现粒细胞缺乏，患者痰液检查到真菌菌丝、革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌，给予伏立康唑抗真菌治疗（静脉滴注9 d后改为口服序贯治疗），给予帕尼培南倍他米隆、头孢哌酮/他唑巴坦、依替米星抗感染治疗后体温降至正常。2011年6月28日复查骨髓：骨髓增生活跃（+），巨核缺如，粒系增生旺盛伴成熟障碍。2011年7月6日开始予IA方案第2周期化疗，出现粒细胞缺乏，给予亚胺培南、万古霉素、头孢哌酮/舒巴坦、依替米星抗感染治疗后好转出院。患者院外一直口服伏立康唑治疗，200 mg，bid。患者此次为进一步巩固化疗入院。

入院查体：37.2 ℃，脉搏：80次/min，呼吸：26次/min，血压：106/58 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。入院血常规：白细胞计数（WBC）4.17×109·L－1；中性粒细胞（N）3.21×109·L－1；血小板计数（PLT）166×109·L－1；血红蛋白（HGB）99 g·L－1。血生化：间接胆红素（IBIL）3.20 μmol·L－1；直接胆红素（DBIL）2.9 μmol·L－1；总胆红素（TBIL）6.1 μmol·L－1；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）20 U·L－1；丙氨酸氨基转移酶（ALT）22 U·L－1；尿酸（UA）247 μmol·L－1；尿素氮（BUN）4.5 mmol·L－1；肌酐（Cr）29 μmol·L－1；钾（K）3.88 mmol·L－1。既往有支气管哮喘史6年，近5年未发作，既往对牛奶过敏，否认药物过敏史，否认家族性遗传病史。

1.2 病情进展与治疗经过

第1日：患者一般情况可，行腰部穿刺，鞘内注射阿糖胞苷（Arc-a）50 mg，地塞米松5 mg。维持口服伏立康唑片口服治疗。

第2日：患者骨髓细胞学检查：原始粒细胞占2%。脑脊液生化常规无明显异常。予HD-Arc-a方案巩固化疗，具体方案：Ara-c 4.0 g，ivgtt，第1、3、5天；别嘌醇片0.1 g，po，tid；碳酸氢钠片1 g，po，tid；磷酸肌酸钠注射剂1 g，ivgtt，qd；托烷司琼6 mg，ivgtt，qd；多烯磷脂酰胆碱注射液697.5 mg，vigtt，qd。

第5日：患者精神可，饮食欠佳，无特殊不适。继续原方案化疗，同时积极水化、碱化尿液，保肝治疗。

第8日：HD-Arc-a方案化疗结束第2天，一般情况可。血常规示：WBC 2.21 ×109·L－1；N 1.02×109·L－1；PLT 135×109·L－1；HGB 96 g·L－1；红细胞（RBC）3.06×1012·L－1。血生化示：TBIL 10.5 μmol·L－1；ALT 22 U·L－1；Cr 24 μmol·L－1；BUN 4.9 mmol·L－1；K 3.67 mmol·L－1；钠（Na）138.4 mmol·L－1。给予重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg，ih，qd。

第9日：患者血常规示：WBC 0.23×109·L－1；N 0.01×109·L－1；PLT 47×109·L－1；HGB 84 g·L－1。给予云南白药胶囊0.5 g，po，tid；酚磺乙胺注射液0.5 g，ivgtt，q8h。给予妥布霉素/地塞米松眼液，滴双眼。

第12日：患者出现发热，体温38.5℃，无诉寒战、咳嗽、腹痛等不适。给予帕尼培南/倍他米隆1 g，ivgtt，q12h；依替米星150 mg，ivgtt，q12h。

第17日：患者无发热，无牙龈出血。复查血常规示：WBC 1.72×109·L－1；N 0.09×109·L－1；PLT 26×109·L－1；HGB 84 g·L－1。肝肾功能无异常。

第19日：患者无畏寒、发热，精神、胃纳好。复查血常规示：WBC 2.27×109·L－1；N 0.35×109·L－1；PLT 14×109·L－1；HGB 91 g·L－1。患者及家属要求出院，予签字出院。

2 用药分析与药学监护

2.1 化疗方案

随着临床药物治疗水平的不断提高，近年来ANLL的完全缓解率达60%～85%，5年的无病生存率＞30%。化疗是治疗ANLL的最重要手段，一般可分为2个阶段，即诱导缓解和缓解后治疗（巩固化疗和维持治疗）。本例患者已经完成诱导缓解治疗，本次入院复查骨髓细胞学评估为完全缓解，可行巩固化疗。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）急性髓系白血病指南2011版，将ANLL患者以60岁为分界线，该患者＜60岁，HD-Arc-a方案为常用的标准巩固治疗方案。NCCN指南指出HD-Arc-a方案中阿糖胞苷的剂量为1.5～3 g·m2，周期为3～4个，其推荐证据等级为1类。

阿糖胞苷为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖[3]。该患者先予阿糖胞苷注射液鞘内注射预防中枢神经系统白血病，后静脉滴注进行巩固化疗。对于此患者的化疗，其药学监护点有：①鞘内注射阿糖胞苷时，不得采用含苯甲醇的注射液稀释，应建议配制后的最高浓度为100 mg·mL－1；②鞘内注射阿糖胞苷后需关注恶心呕吐和发热等不良反应，这些反应一般是轻微和自限性的；③静脉滴注阿糖胞苷的不良反应最常见的是骨髓抑制，表现为白细胞减少、血小板减少和贫血，该患者同时采用鞘内和静脉滴注，既往入院曾发生粒细胞缺乏，因此发生骨髓毒性反应的风险较高；④本例患者为大剂量阿糖胞苷用药，可能发生严重的中枢神经系统、胃肠道、肺部毒性、心脏毒性，应给予密切关注；⑤阿糖胞苷引起的其他不良反应有口腔溃疡、皮疹、眼睛发红与血清氨基转移酶、血及尿中尿酸量的增高等。

2.2 FN的抗感染治疗

患者化疗后第6日出现发热，可以排除阿糖胞苷综合征，因为阿糖胞苷综合征多出现于用药后6～12 h，且伴随骨痛、皮疹、全身不适、皮疹、眼睛发红等症状。本例患者发热≥38.3℃，N＜1.02 g·L－1，符合FN的定义和诊断标准。由于患者未能排除真菌感染，预期中性粒细胞缺乏持续时间较长，因此属于高危患者。美国传染病学会于2010年更新了《中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南》，其中指出，以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰阳性和革兰阴性病原菌的抗菌治疗[4]。根据该指南，本例患者可以采用抗假单胞菌β-内酰胺类联合氨基糖苷类抗菌药物进行经验性治疗，既往患者还联合万古霉素，但是患者本次入院无导管相关感染、皮肤和软组织感染和疑为耐药菌感染等特定临床指征，因此临床药师不推荐万古霉素作为抗菌治疗的用药，医师采纳建议。本例患者接受大剂量阿糖胞苷注射，既往存在骨髓抑制病史，并曾在痰液检查到真菌菌丝，属于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，采用伏立康唑进行抗真菌治疗非常必要。

针对本例患者的抗感染治疗，临床药师需在住院期间密切关注其体温、血常规等，以评价抗菌治疗的疗效。另外，还因患者采用大剂量阿糖胞苷治疗，再用帕尼培南/倍他米隆进行抗菌治疗，其中枢神经系统毒性发生的风险增高，需给予关注。患者采用依替米星和伏立康唑治疗期间，还需关注BUN、Cr、ALT和AST等肝肾功能指标和患者的视力情况。

2.3 支持治疗

患者病情复杂，危险因素较高，因此相关的支持治疗有以下几点：①预防肿瘤溶解综合征，化疗期间须注意预防高尿酸肾病，给予充分补液，保证足够尿量，采用碳酸氢钠片口服碱化尿液，并口服别嘌呤醇；②患者采用HD-Arc-a方案治疗，可在化疗结束24 h后，每天使用妥布霉素/地塞米松眼液滴双眼，预防阿糖胞苷引起的角膜毒性和出血性结膜炎；③给予磷酸肌酸钠和多烯磷脂酰胆碱进行护心和保肝治疗；④患者治疗期间出现严重血小板降低，为防止出血，给予云南白药和酚磺乙胺进行治疗；⑤由于出现严重的粒细胞缺乏，加用G-CSF可以缩短粒细胞缺乏的持续期[5]。

3 患者教育

本例患者病情相对复杂，须涉及的患者教育方面有：（1）向患者交待保持周围环境的洁净，培养良好的口腔卫生习惯，经常漱口，注重皮肤、肛门的清洁卫生，防止感染；（2）植物及鲜花可能引起或加重患者真菌感染，不允许带入病房内；（3）加强鼻腔、牙龈的护理，避免干燥和损伤，防止出血；（4）患者采用帕尼培南/倍他米隆治疗，因帕尼培南分解，有时尿呈茶色，提醒患者出现此现象时不要惊慌。由于患者出院时血小板仍然较低，因此出院时嘱其2 d后复查血常规，之后每周复查1次血常规及肝肾功能，并在10 d后返院化疗。

4 讨论

FN在接受化疗的患者中发生率为25%～40%，其严重程度取决于化疗方案的剂量、患者放化疗病史和并发其他疾病等[6]。化疗引起FN可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为炎症的症状和体征通常表现得不太明显。革兰阳性、革兰阴性和多种细菌菌血症的在化疗所致FN患者中的发生率分别约为57%、34%和9%。尽管革兰阳性菌分离株比革兰阴性菌分离株更为常见，但革兰阴性菌血症的死亡率较高（18%）。覆盖铜绿假单胞菌的药物在很大程度上是FN的推荐抗菌治疗选择，因为与这一感染有关的死亡率尤其高，故覆盖铜绿假单胞菌仍是当下初始经验性抗菌治疗的重要组成部分[7]。万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一部分。尽管革兰阳性菌为发热和中性粒细胞减少期间菌血症的主要原因，但比较经验性治疗中用或不用万古霉素作为初始经验性治疗组成部分的随机研究并未显示出发热时间或总死亡率有显著性差异[8]。适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间，如临床需要，用药时间可再延长。

临床药师针对此例患者的个体情况，根据相关指南进行了用药分析，配合医师为患者提供了合适的个体化抗感染治疗方案，并给予了合理的支持治疗，使患者粒细胞缺乏得以明显改善，并避免了严重不良反应的发生。此外，由于患者用药复杂、存在多种高危因素，及时对患者进行宣教，对于提高药物治疗效果、避免药源性损害的发生起到了积极的作用。

[1]Ha YE，Song JH，Kang WK，et al.Clinical factors predicting bacteremia in low-risk febrile neutropenia after anti-cancer chemotherapy[J].Support Care Cancer，2011，19（11）：1 761.

[2]Uygun V，Karasu GT，Ogunc D，et al.Piperacillin/tazobactam versus cefepime for the empirical treatment of pediatric cancer patients with neutropenia and fever：a randomized and open-label study[J].Pediatr Blood Cancer，2009，53（4）：610.

[3]郭君宾，单凤海，周 粮.阿糖胞苷治疗急性髓细胞白血病作用机制及临床应用新进展[J].中国药房，2009，20（14）：1 113.

[4]Freifeld AG，Bow EJ，Sepkowitz KA，et al.Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer：2010 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2011，52（4）：427.

[5]张学军，孔南迁.重组人粒细胞集落刺激因子在恶性肿瘤化疗后应用的疗效观察[J].中国药房，2010，21（8）：713.

[6]Aapro MS，Bohlius J，Cameron DA，et al.2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours[J].Eur J Cancer，2011，47（1）：8.

[7]Agrawal AK，Saini N，Gildengorin G，et al.Is routine computed tomographic scanning justified in the first week of persistent febrile neutropenia in children with malignancies?[J].Pediatr Blood Cancer，2011，57（4）：620.

[8]Antoniadou A，Giamarellou H.Fever of unknown origin in febrile leukopenia[J].Infect Dis Clin North Am，2007，21（4）：1 055.