娄伦美，董志，傅洁民，曾凡新（1.重庆医科大学药学院药理教研室，重庆400016；.重庆医药工业研究院，重庆 400061）

近年来，糖尿病的发病率逐年攀升，严重威胁着人类健康，成为21世纪人类健康的主要威胁之一，其中2型糖尿病患者占90%以上。虽然2型糖尿病的发病机制至今还未完全阐明，但目前研究表明，2型糖尿病患者主要有3个方面的缺陷：胰岛素抵抗、B细胞功能障碍和肝葡萄糖过度产生。基于这一认识，科研人员开发了一系列的治疗药物，其中二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）抑制剂是最新上市的治疗药物，其以独特的作用机制和良好的发展前景引起科研人员的极大兴趣。全球著名的制药公司如默克和诺华等均投入巨资进行研发，并已取得可观的成果。虽然，该类药物已进入市场，并有大量的候选化合物正在处于候选试验期，但鉴于DPP-Ⅳ分布广泛及DPP-Ⅳ抑制剂对底物的非特异性选择，DPP-Ⅳ抑制剂的应用是否存在潜在的风险、DPP-Ⅳ抑制剂的不良反应有待进一步的观察和验证。本文主要针对DPP-Ⅳ抑制剂应用中的不良反应及其可能的作用机制作一综述如下。

1 DPP-Ⅳ及DPP-Ⅳ抑制剂

1.1 DPP-Ⅳ

1.1.1 DPP-Ⅳ的分子结构。DPP-Ⅳ是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，分子量为220 ku。所有脯氨酸寡肽酶都有丝氨酸蛋白酶家族共有序列Gly-Xaa-Ser-Xaa-Gly，故DPP-Ⅳ又称CD26，属于丝氨酸蛋白酶家族。通常DPP-Ⅳ的活性形式为同型二聚体（异型二聚体则是一种成纤维细胞活性蛋白FAPα）[1]。DPP-Ⅳ通过氨基端的高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与酶结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与α/δ水解酶同源。

DPP-Ⅳ基因位于2号染色体2q24.3区，其家族包括DPP-4、DPP-6、DPP-8、DPP-9、PEP、FAP。除DPP-Ⅳ研究较多外，其他成员的功能目前尚不清楚。人类DPP-Ⅳ的单链由766个氨基酸组成，分为3个区域：胞质区（1～6）、跨膜区（7～28）、胞外部分（29～766）[2]。

1.1.2 DPP-Ⅳ的分布及生理作用。DPP-Ⅳ在哺乳动物组织中广泛表达，它不仅存在于血浆中，还存在于肾脏、小肠、胆管、肝、胰腺、前列腺的上皮细胞、血管的内皮细胞、皮肤、关节液、乳腺的成纤维细胞、脑脊液接触的细胞、免疫细胞亚群（如T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞）中。

在不同类型中，DPP-Ⅳ作为效应分子和调节分子，其通过水解、活化、降解前体物质和生物大分子，参与蛋白水解、个体发育、炎症反应、组织修复、细胞移行、肿瘤侵袭等生理及病理过程，执行多种生理功能。此外，DPP-Ⅳ在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞与内皮的附着、角质细胞内脱氧核糖核酸（DNA）的合成抑制以及艾滋病病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）进入淋巴细胞中也起重要的作用[3]。

1.1.3 DPP-Ⅳ的蛋白水解功能。1966年，Hopsu-Havu等在大鼠肾脏发现了DPP-Ⅳ，并描述了其蛋白水解特性。在其底物中，脯氨酸残基是唯一的环形氨基酸，它能使肽键更接近于充分激活状态。DPP-Ⅳ与其他脯氨酰寡肽酶一样，对小于30个氨基酸左右的肽链，DPP-Ⅳ可以迅速特异性地裂解肽链N-末端第2位的脯氨酸或丙氨酸残基，当倒数第2个氨基酸为Ala、Gly、Ser和Thr时亦可发生水解，但效率大大下降。

DPP-Ⅳ的蛋白水解功能突出地表现在其底物多样性和功能特异性。现已发现的天然底物有：P物质、β-casomorphin、kentsin、生长激素释放激素、吸引素、白细胞介素（IL）2、纤维蛋白α链、基质细胞衍生蛋白（SDF）、嗜酸细胞活化趋化因子、胰高血糖素等，其他底物包括各种生命活性肽40余种[4]。这些物质的共同特点就是N-末端第2位的氨基酸残基或者是脯氨酸或者是丙氨酸残基。

1.2 DPP-Ⅳ抑制剂及其作用机制

DPP-Ⅳ抑制剂通过提高糖尿病患者胰岛B细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。在血糖升高时，机体胃肠内分泌细胞分泌2种肠促激素：胰高血糖素样肽（Glucase like peptide 1，GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（Glucase dependent insulinotropic polypeptide，GIP），它们能促进胰岛B细胞分泌胰岛素，但这2种肽均会迅速被DPP-Ⅳ降解[5]。DPP-Ⅳ抑制剂通过减少GLP-1的降解，延长其活性，促使胰岛素的分泌增加，胰高血糖素分泌减少，减少肝脏葡萄糖的合成，从而控制对胰岛素敏感的糖尿病患者的血糖水平[6]。

Flock等[7]研究发现，使用DPP-Ⅳ抑制剂的小鼠体内的GLP-1和GIP活性升高，并且在敲除GLP-1受体和GIP受体的小鼠实验中发现，不管是敲除GLP-1受体还是GIP受体的小鼠，DPP-Ⅳ抑制剂仍有一定的降血糖作用，但是对于GLP-1受体和GIP受体都敲除的小鼠，DPP-Ⅳ抑制剂几乎没有降血糖作用[8]。因此他认为GLP-1和GIP是DPP-Ⅳ抑制剂发挥作用的关键物质。值得一提的是，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用具有血糖依赖性，当血糖恢复正常水平时，GLP-1的作用减轻，故DPP-Ⅳ抑制剂不会产生低血糖不良反应。

2 DPP-Ⅳ抑制剂的不良反应及其可能的作用机制

2.1 DPP-Ⅳ已报道的不良反应

目前，已上市的DPP-Ⅳ抑制剂在临床试验中表现了很好的耐受性和安全性。但由于进入临床研究的时间很短，还需要更多的数据来说明DPP-Ⅳ抑制剂潜在的安全性问题。

Sitagliptin由默克公司研发，在2006年10月获得FDA批准上市。一项旨在评价Sitagliptin安全性和耐受性的研究中，741例患者经过24周的随机、双盲、安慰剂的评价，结果表明，与安慰剂组相比，Sitagliptin组无明显的不良反应，也无恶心、呕吐、低血糖等情况发生，仅偶见一些便秘、咽炎、鼻炎、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但基本上为轻、中度[9]。

有文献[10]研究显示，Sitagliptin有良好的耐受性及安全性，由于它主要是通过保护GLP-1和GIP以达到治疗糖尿病的目的，而GLP-1刺激胰岛素分泌，降低血糖的作用是葡萄糖依赖性的，故发生低血糖的情况罕见。＞5%接受Sitagliptin治疗的2型糖尿病患者会出现轻微的不良反应，最常见的不良反应是上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、乏味、鼻瘘和喉咙痛、腹泻、关节痛。最近在经Sitagliptin治疗的患者中出现过敏反应、血管性水肿以及Stevens-Johnson综合征（一种累及皮肤和黏膜的急性水疱病变，其可发生在某些感染或口服某些药物后出现多形性红斑，是皮肤的轻度水疱性病变，多形性红斑进一步发展形成毒性表皮坏死溶解）[11]。

在DPP-Ⅳ抑制剂LAF237的临床研究中发现，鼻咽炎和轻微的头痛是其最常见的不良反应[12]；并且在DPP-Ⅳ抑制剂NVP-DPP728的前期研究中也发现，受试者治疗中，鼻咽炎的发生率明显高于安慰剂组[13]。

自2006年10月－2009年2月，美国食品药物管理局（FDA）不良事件报告系统共接到88例患者使用Sitagliptin或Sitagliptin/Metformin（双胍类口服降血糖药）复方制剂后出现急性胰腺炎的报告，FDA已完成了对这些报告的评估。其中有58例患者（占急性胰腺炎报告总数的66%）接受住院治疗，其中4例被送往重症监护室，且发现2例出血性或坏死性胰腺炎。值得关注的是，报告中有19例胰腺炎病例（占急性胰腺炎报告总数的21%）是在服用Sitagliptin或Sitagliptin/Metformin复方制剂后30 d内发生的，另外还有47例在停药后不良反应消失。需要注意的是，有45例（占胰腺炎报告总数的51%）报告中的患者至少存在1种胰腺炎的风险因素，如糖尿病、肥胖、高胆固醇、高甘油三酯。

2.2 DPP-Ⅳ抑制剂潜在毒性的可能机制

众所周知，DPP-Ⅳ在许多细胞中广泛表达，对于DPP-Ⅳ抑制剂有许多潜在的底物，因此选择性是长期安全性中需要考虑的问题。DPP-Ⅳ抑制剂的加入可能会影响与DPP-Ⅳ类似的生物活性肽酶的体内平衡，也可能潜在地影响这些酶所调节的系统，产生一些额外的效应，这些效应可能对机体有益，但也可能是我们不期望的不良反应。对于评价DPP-Ⅳ抑制剂的不良反应、了解DPP-Ⅳ抑制剂与其他相关的生物活性肽酶的潜在联系，是非常必要的。

DPP-Ⅳ抑制剂不仅能稳定GLP-1、GIP、垂体腺苷酸环化酶激活多肽（Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide，PACAP），也能延长多肽YY激素、神经肽Y、P物质、趋化因子等激素的作用；并且在抑制DPP-Ⅳ的同时，一些DPP-Ⅳ类似酶如DPPⅡ、DPP-Ⅷ、DPPⅨ的活性也被抑制。因此，延长这些激素的作用及抑制的相关酶降解，也可能产生不良反应。

2.2.1 对DPP-Ⅷ/Ⅸ的影响。研究已证明，DPP-Ⅷ/Ⅸ的抑制与DPP-Ⅳ抑制剂的免疫毒性有关。在小鼠中，选择性抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ引起脱毛、血小板减少症、网状细胞减少、脾脏扩大、多器官组织病理学改变及严重的致命性毒性。在犬中，选择性抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ可引起胃肠道毒性。

在体外模型中DPP-Ⅷ/Ⅸ抑制剂显示减弱人类T细胞的活化作用，但在选择性DPP-Ⅳ抑制剂并未观察到此反应。值得注意的是，DPP-Ⅷ/Ⅸ是细胞溶质酶，而DPP-Ⅳ是在细胞外区域催化。因此，对于DPP-Ⅳ抑制剂而言，在有效剂量下与抑制DPP-Ⅷ/Ⅸ有关的DPP-Ⅳ抑制剂的潜在毒性，取决于其是否达到细胞内的浓度[14]。这也可解释为何在选择性DPP-Ⅳ抑制剂中，未观察到上述的严重的不良反应。

2.2.2 与神经肽有关的影响。与DPP-Ⅳ有关的神经肽主要有：神经肽Y和物质P。在临床研究中发现，患者有关节痛和关节炎的临床症状，这可能是因为DPP-Ⅳ在关节液中蓄积，DPP-Ⅳ抑制剂长期抑制DPP-Ⅳ的缘故；其中也观察到轻微的高血压反应，这可能是由于神经肽Y有直接和间接的缩血管作用[15]；P物质对心肌无直接的作用，但P物质是一种有效的血管舒张剂[16]，这或许可以解释为什么在临床前研究中，高血压的症状不是很明显或严重的现象。

抑制神经肽Y的降解可能会影响食欲，因为完整的神经肽刺激食物的摄取和觅食的动机。并且DPP-Ⅳ抑制剂对神经肽Y的降解的非特异性效应可能会影响抗脂肪分解的效应[17]。

延长神经肽Y和物质P，可能会产生神经源性炎症（逆向刺激感觉神经，或热、化学等刺激，在外周组织中出现由神经活动引起的充血、水肿等炎症反应现象），由于肥大细胞具有合成组胺的能力，P物质能使肥大细胞脱颗粒，释放组胺，合并其他调制物如缓激肽、前列腺素等共同引起血管的炎症反应，从而使神经源性炎症反应加强[18]。有文献[16]研究也发现，P物质可引起中性粒细胞的趋化作用及IL-8的合成与释放，同时P物质也可以引起肥大细胞释放组胺，促成炎症反应的发生。P物质的蓄积也可能增加血管性水肿，其可能会累及到胃肠道，导致腹痛、呕吐、腹泻及胰腺炎[19]。

2.2.3 与趋化因子有关的影响。与DPP-Ⅳ有关的趋化因子主要有单核细胞趋化因子蛋白1（Monoyte chemotactic protein-1，MCP-1）和肿瘤坏死因子α（Tumor necrosifactor-α，TNF-α）。MCP-1和TNF-α是DPP-Ⅳ的天然底物，因此在应用DPP-Ⅳ抑制剂时，可能会增加其异常表达，产生可能其他的额外效应。

趋化因子是一类控制免疫细胞作定向迁移的细胞因子，其主要与慢性炎症性疾病及肿瘤有关。巨噬细胞、血管平滑肌细胞等分泌趋化因子与生长因子，可引发慢性炎症反应，最终形成斑块。大多数的趋化因子在炎症中所扮演的角色是吸引特定的炎症细胞浸润于炎症部位，参与炎症反应，其作用的发挥通过其受体的结合来完成[20]。

MCP-1是一种强有力的促炎因子，也是一种有效的免疫调节剂，同时还是动脉粥样硬化早期病变的启动因子[21]。MCP-1的过度表达可加速发生动脉粥样硬化的进展[19]，可使血管壁的单核细胞转变为巨噬细胞，吞噬大量的修饰脂蛋白，形成泡沫细胞，黏附并浸润动脉壁，使动脉硬化形成[22]。

TNF-α是天然存在的细胞因子，其功能与正常炎症和免疫反应有关，其在类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎和强直性脊柱炎的炎性过程中起重要作用，并造成关节炎病理变化。TNF-α可刺激系膜细胞收缩增生，可刺激肾小球上皮细胞产生血浆酶原激活酶（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1），促进凝血。PAI-1可诱导肾系膜细胞外基质合成增多，加重肾脏病变[23]。

2.3 DPP-Ⅳ抑制剂对免疫功能的影响

对于DPP-Ⅳ抑制剂的长期安全性至今还不是很清楚，但是应用Sitagliptin后，除了非特异性感染增加外，没有观察到免疫功能有明显的改变[24]。但DPP-Ⅳ可调节T细胞，包括其成熟、激活、迁移及与抗原递呈细胞相互作用。另外，DPP-Ⅳ也在B细胞和NK细胞的增殖和激活[25]及免疫调节细胞因子的分裂中[26]承担着重要的作用。

P物质是由DPP-Ⅳ裂解的另一个血管舒张肽，在DPP-Ⅳ抑制剂的治疗中也有报道，抑制这种血管舒张肽的降解可能会促使鼻咽炎的发生[27]。DPP-Ⅳ抑制剂在移植模型中显著地延缓了移植时的排斥反应，减缓回忆抗原的反应，其在自身性免疫疾病中免疫抑制是有益的[28]；但对于患者，却带来的是所不期望的不良反应。免疫抑制虽然温和，但可导致感染的易感性增加，与DPP-Ⅳ抑制剂治疗中所观察到的人类呼吸道感染和泌尿道感染的发病率增加符合[29]。

3 DPP-Ⅳ抑制剂与癌症

3.1 DPP-Ⅳ与肿瘤的关系

经研究发现，DPP-Ⅳ与肿瘤生物学的关系极其复杂。一般而言，细胞内结构蛋白水解和肿瘤微环境内调节蛋白水解失调，是恶性肿瘤的标志物。DPP-Ⅳ影响肿瘤发展和生长的整个过程，参与肿瘤细胞的凋亡、迁移、侵入、转移的调节及化学治疗的灵敏的调节。在整个肿瘤中，情况更为复杂，除转化细胞外，包含许多非恶性元素，这些元素一起有助于创造特定的肿瘤微环境。

DPP-Ⅳ与肿瘤的关系，可能与以下方面有关：（1）DPP-Ⅳ的表达可促进新血管的形成。肿瘤细胞间质内，DPP-Ⅳ的表达是新血管形成的重要因素[30]，而肿瘤团块的生长需要新血管的生成以保证足够的氧供和营养物质供应。血管生成是一个严格控制的生物学过程，它同肿瘤的生长和转移密切相关。由于其对免疫系统的作用，DPP-Ⅳ可以修改免疫监视，从而影响到癌症发展和进展。（2）DPP-Ⅳ表达的改变与恶性肿瘤细胞的生物学性质有关。DPP-Ⅳ表达减少，卵巢癌细胞的转移加速[31]；DPP-Ⅳ表达减少也与黑色素细胞的入侵有关[32]。这可能与DPP-Ⅳ的水解活性有一定的联系。在Sezary综合征中观察到DPP-Ⅳ表达的减少，DPP-Ⅳ的外源性增加可防止恶性肿瘤细胞的迁移；这种对人体有益的作用可能会因为DPP-Ⅳ抑制剂的加入而丧失。这种有益的效应因DPP-Ⅳ抑制剂的加入而丧失[33]。体外研究已证实，DPP-Ⅳ的下调可能会阻碍转化前列腺细胞的脱噬，加速前列腺细胞的凋亡，转移及转化侵袭。体内研究中也显示，DPP-Ⅳ抑制剂可能会诱发前列腺癌的转移，并且可能会增加结肠癌的潜在转移性[34]。（3）DPP-Ⅳ在胰脏和肠组织中可能有特殊的作用。在2型糖尿病的大鼠模型中，Sitagliptin保护B细胞，并改善其功能；但在胰腺的外分泌中，Sitagliptin增加管细胞的翻转和诱导管细胞的组织转化，而两者都是胰腺管癌的重要危险因子[35]。在活体肠癌细胞中，DPP-Ⅳ抑制剂产生促进肿瘤生长的效应[36]。虽然不知在转基因动物模型中应用，是否也适用于人类，但还是值得怀疑的。

3.2 趋化因子与肿瘤的关系

在前面已提到，DPP-Ⅳ存在许多的天然底物，包括神经肽Y和物质P及趋化因子等，在应用DPP-Ⅳ抑制剂时，可能也会产生这些底物过表达的相应效应。趋化因子持续异常地高表达，会使募集的白细胞大量增加而形成破坏性损伤。另外，白细胞介导的损伤又使趋化因子继续高表达或使其他类型的趋化因子表达增加，产生更广泛的组织损伤，从而使白细胞对机体的保护作用被破坏而引起病变，增加癌变的概率。

趋化因子介导的白细胞功能活化是组织病变损伤的基础，如今已证实幽门螺杆菌是与胃癌有关的病原菌，研究表明CogA阳性幽门螺杆菌感染的黏膜上皮组织内CXC趋化因子表达增高，如IL-8等，并通过增加过度募集白细胞而产生胃黏膜慢性炎症损伤，增加病变上皮细胞癌变的概率，演变成为胃癌[25]。机体对肿瘤的免疫反应主要表现在T细胞介导的细胞免疫，而MCP-1可以直接抑制效应T细胞功能。MCP-1也可调节肿瘤新生血管形成，促进肿瘤细胞的生长存活，也促进肿瘤的转移[37]。SDF作为DPP-Ⅳ重要底物之一，SDF-1α/CXCL12及其受体CXCR4是白细胞移行与活化的关键因素，还与胚胎发生、血管发生、肿瘤及病毒发病有关。

4 总结

DPP-Ⅳ作为治疗2型糖病的新靶点，其抑制剂被认为是最有前景的新药之一。DPP-Ⅳ抑制剂通过延长和提高内源性GLP-1和GIP的活性，可保护肠促胰岛素的活性，刺激B细胞再生，改善糖耐量及胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，降低血糖延迟糖尿病的发生。与其他糖尿病药物相比，DPP-Ⅳ抑制剂存在许多优势，由于DPPⅣ抑制剂主要是通过保护内源性肠促胰岛素以达治疗目的，而GLP-1的降糖作用具有葡萄糖依赖性，这样就避免了低血糖、肥胖等并发症。但是如果患者分泌GLP-1的功能受损，那么DPP-Ⅳ抑制剂的疗效就比较有限；同时由于DPP-Ⅳ在体内广泛表达，除了降解GLP-1、GIP外，还可以降解如神经肽Y、P物质和趋化因子等多种物质，而他们的抑制会引起血压升高，神经源性炎症反应和过敏反应等，虽然这些不良反应在临床中还未发现，但鉴于DPP-Ⅳ分布广泛与底物多样性的特征，以及是否存在潜在的隐患问题，DPP-Ⅳ抑制剂的不良反应还需要更长期的临床观察。在此期间，运用DPP-Ⅳ抑制剂治疗糖尿病时，仍需要持慎重的态度，将DPP-Ⅳ抑制剂的潜在险应牢记在心。

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