窦防修

河南省商丘市第四人民医院西药房，河南商丘 476100

大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用

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大环内酯类抗生素是当今世界应用最广泛的口服抗菌药物之一，近年来关于其在非感染性疾病中的应用方面的报道很多，如恶性肿瘤治疗、冠状动脉粥样硬化性心脏病、渗出性胸膜炎、支气管扩张、类风湿性关节炎、胃肠动力障碍、哮喘等。现从大环内酯类抗生素的药理切入，对非抗感染临床应用进行了较为详细的分析和阐述。

大环内酯类抗生素；药理；非抗感染应用

大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics，MA）是常用口服的抗菌药物，在当今的医学上得到了广泛应用。特别是近年来，针对大环内酯类抗生素对于非抗感染的治疗有很多相关报道，例如对冠心病、支气管扩张、支气管哮喘、渗出性胸膜炎、类风湿性关节炎、胃肠动力障碍、恶性肿瘤等疾病的治疗[1-3]。与大环内酯类抗生素相关的非抗感染作用在医学和药学上都引起了重要的关注，从而进一步拓宽了大环内酯类的临床应用层面，为疑难杂症的治疗提供了新的可能与思路。

1 大环内酯类抗生素的药理概述

1.1 药学特征

MA作为一类快速抑菌性药物，主要机制是通过对细菌核糖体的50S亚单位发生作用，以阻断信使核糖核酸的位移与菌体蛋白的合成。从来源与药动学规律上划分，MA可以分为1代、2代与3代。1代全部为天然品种药物，大多在水中不易溶解，在胃中溶解速度缓慢，对胃酸极不稳定，胃肠反应较多，因而在使用时常规制成肠溶剂型。2代多为半合成品，主要是通过化学改造红霉素大环内酯环形成的系列衍生物，从而明显提高生物利用度与非胃酸稳定性，同时也将半衰期进行有效延长，从而改善了肠道的吸收功能，实现毒性低不良反应较少的目标。但是2代MA从抗菌谱和临床适应证上来看，与1代基本没有差别，同时又有较强诱导耐药性[4-6]，因而3代MA应运而生，旨在从耐药性、抗菌谱以及抗菌活性的扩张或增强方面有所改善。3代MA对金黄色葡萄球菌的活性约高出10倍，同时对白喉杆菌、耐红霉素菌、肠球菌都有极好的活性，有效扩展了MA药物的抗菌谱，增强了抗菌活性[7-8]。

1.2 抗菌后效应

研究表明，MA抗菌活性和药物峰浓度呈密切相关，对剂量有明显依赖性，而体内药物则不必始终控制于有效血药浓度以上。在抗菌后效应期中，由于细菌特征大多发生变化，在治疗中便可以将给药间隔延长，减少用量，从而减轻不良反应和医疗费用。

1.3 相互作用

红霉素能使细胞色素P450酶失活，从而对茶碱、环孢素、特非那定、卡马西平等药物代谢产生干扰，使半衰期延长，浓度增加。罗红霉素、克拉霉素对P450酶活性的影响较小，对茶碱等药物干扰程度也远远不如红霉素。阿奇霉素对P450酶没有影响，因此上述药物合用时不会产生不良的相互作用。

2 大环内酯类抗生素的非抗感染作用

2.1 抗肿瘤作用

Durie于1998年应用克拉霉素对30例骨髓瘤患者进行治疗，结果15例改善，7例病灶消退率＞75%，明显有效；Yatsunami于1999年进行了克拉霉素对肿瘤诱发血管的生成抑制作用研究，发现肺癌病灶血管内皮细胞的生长受到了显著的抑制[9]。

2.2 循环系统疾病治疗

循环系统疾病多与肺炎衣原体、幽门螺杆菌等感染相关。Gurfinkel于2000年在1项关于双盲、随机、平行、多中心的研究中，发现口服罗红霉素能够显著改善患者心肌缺血、局部缺血与心肌梗死等症状；Gupta在对心血管疾病的研究中发现，口服阿奇霉素能够有效降低肺炎衣原体（CP）阳性患者的心绞痛、梗死、猝死发生率[10]。

2.3 促胃肠动力作用

Janssens于1995年在对新生儿的胃内食物壅滞症进行治疗中，发现红霉素口服有显著疗效；Hasler于1995年在对老年便秘者的治疗中发现，红霉素有促结肠动力功效，有极好的推进作用；Catnach于1998年在阑尾炎患者的术后康复中，应用红霉素滴注，显著提高了患者恢复速度。

2.4 对呼吸系统的治疗

自从20世纪50年代，Kaplan等学者发现MA的平喘作用后，Feldman于1996年研究发现，罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素对于生物活性磷脂对呼吸道上皮的损伤作用有明显抑制效果[11]；Kho于1998年发现了罗红霉素口服对于小儿支气管扩张的治疗作用；Shoji在对支气管哮喘研究中，发现口服罗红霉素能有效改善患者临床症状。

2.5 细胞保护作用

Rutman等学者通过体外实验证明，地红霉素对于细菌脂多糖引发的黏膜组织破坏有明显减轻作用，显现出对细胞的良好保护作用；Fargioi于1992年报道称，他克莫司对于肝脏保护和干细胞再生有良好的保护作用，并且对于降低血压、三酰甘油与血胆固醇有明显降低作用，能够逐渐恢复减退的肾功能[12]。

2.6 其他作用

MA除上述非抗感染应用外，在化学粘连作用、免疫抑制作用、抗纤维化作用、抑制黏液分泌作用、细胞穿透作用等方面均有良好的效果与表现。

3 结论

MA对于非抗感染治疗的应用广泛，目前主要应用在肿瘤、循环系统疾病治疗、促胃肠动力、呼吸系统治疗、细胞保护、化学粘连、免疫抑制、抗纤维化、抑制黏液分泌、细胞穿透等方面，此外，还应用于许多机制方面尚不明确的疾病，例如冠心病与消化性溃疡等。目前关于MA的药理机制研究还很滞后，多数仅为实验性的探索，而对于品种、剂量、疗程以及治疗时机等方面，都还需要进一步的验证和甄别，存在的例如正常菌丛抑制和干扰、二重感染诱发等危险也不可忽视，仍需进一步探究。

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