刘洋 刘梅林

·综述·

他汀类药物应用与新发糖尿病风险的关系

刘洋 刘梅林

他汀类药物;心血管疾病;糖尿病;β细胞;胰岛素敏感性

心脑血管动脉粥样硬化的发病率呈逐年上升趋势。多种危险因素如脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、糖尿病和高血压会诱发和促进动脉粥样硬化的发生。这些危险因素常常共存于同一个患者，并加剧动脉粥样硬化的发展速度［1］。而他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防中的地位稳固［1-4］。在过去的20余年里，涉及170 000名参加者的多个临床试验证实服用他汀类药物对降低心血管疾病发病率具有持久有益的作用［5］。他汀类药物的这种效应除与降低血胆固醇浓度相关外，还归结于抗炎、抗氧化、修复损伤内皮、稳定粥样硬化斑块、抗血小板、防止血栓形成等多重作用。尽管他汀类药物治疗的益处已得到公认，但其是否会增加糖尿病发病风险，一直备受争议。

1 临床试验结果和应用建议

近年来，越来越多的临床研究关注他汀类药物与新发糖尿病之间的关系［6-11］。2008年发表的他汀类药物应用于一级预防的理由:评价瑞舒伐他汀的干预性试验(JUPITER)显示，瑞舒伐他汀的应用增加了糖尿病的发病风险［12］。Sattar等［13］对相关文献资料进行荟萃分析，旨在研究他汀类药物与新发糖尿病的相关性。检索1994—2009年Medline、Embase和临床对照试验数据库中有关他汀类药物随机对照试验资料，只有受试者超过1000名，试验组和对照组随访时间相同并超过1年的试验才能纳入分析，有器官移植或需要血液透析者排除。采用I2统计分析各试验间的差异，荟萃分析评价药物使用与糖尿病发病风险的关系。最终匹配到了13个他汀类药物临床试验，91 140名受试者中4278例出现新发糖尿病(他汀类治疗组2226例，对照组2052例)，结果显示他汀类药物使新发糖尿病风险增加了9%(95%CI 1．02～1．17)。此外，回归分析显示年龄与新发糖尿病风险相关，年龄越大，风险越高。但风险增加值因缺乏基线体质指数和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度记录而难以具体评价。该荟萃分析包含的各项试验间无异质性(I2=11%)。他汀类药物持续治疗4年的患者中，有225例出现新发糖尿病。Rajpathak等［14］对5项试验进行了荟萃分析，在51 619名受试者中1943例最终出现了新发糖尿病，风险为13% (95%CI 1．03～1．23)。这两项荟萃分析表明，他汀类药物的应用的确增加了新发糖尿病的风险，尽管这种风险较小，而且各项试验间差异甚微，但仍显示与他汀类药物的不良反应相关，而与不同种类他汀类药物的水溶性或脂溶性、半衰期和代谢酶无关。Culver等［15］从美国40个临床中心筛选出161 808名绝经后女性，随访发现应用他汀类药物会增加新发糖尿病风险(HR1．71，95%CI1．61～1．83)，调整可能的混杂因素后，这种相关性仍然存在(HR1．48，95%CI 1．38～1．59)，且在所有他汀类药物中皆观察到这种效应。最近发表的荟萃分析显示，他汀类药物的强化治疗较中等剂量治疗会增加新发糖尿病风险，该荟萃分析纳入了5个临床试验，共涉及32 752例非糖尿病患者，在平均随访4．9年后，他汀类药物强化治疗组有1449例新发糖尿病，而常规剂量组仅有1300例。强化治疗后新发糖尿病风险增加了12%(OR 1．12，95%CI 1．04～1．22)，但心血管事件的发生率则相对减少(OR 0．84，95%CI0．75～0．94)［16］。

他汀类药物应用增加糖尿病风险引起了广泛关注，临床能否预测新发糖尿病风险，他汀类药物治疗后对糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平的影响、他汀类药物在糖尿病人群或糖尿病高危人群(如胰岛素抵抗或代谢综合征人群)中的临床疗效如何等相关问题亦接踵而至。最近1项涉及345 000例患者的临床试验证实，在调整了年龄、阿司匹林、β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂的应用后，他汀类药物使非糖尿病患者的空腹血糖增加了2 mg/dl (0．052 mmol/L，P＜0．0001)，使糖尿病患者的空腹血糖增加了7 mg/dl(0．18 mmol/L，P＜0．0001)［17］。Saku等［18］对匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的疗效和安全性进行比较，结果发现阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗后糖化血红蛋白轻微升高，但仍在正常范围内，不过随访时间仅16周。Sattar等［13］发现，应用他汀类平均4年后，每1000例患者中仅1例出现新发糖尿病，这相较于心血管事件减少的获益微不足道。包括18 686例糖尿病患者的14个他汀类药物随机试验的荟萃分析表明，无论患者有无心血管疾病史，LDL-C每降低1 mmol/L，大血管并发症的发生就能显著降低21%。该分析显示，相对危险的减少与基线LDL-C水平无关，即使治疗前浓度＜2．0 mmol/L，亦能获益［19］。因此，尽管他汀类药物增加糖尿病风险，但与该类药物降低心血管事件发生的获益相比还是很低的。值得关注的是，在JUPITER研究中，应用他汀类药物后，空腹血糖受损的患者心血管事件风险也下降了34%［12］。因此，在心血管高危人群中仍应积极使用他汀类药物。

2 他汀类药物诱发糖尿病的可能机制

他汀类药物对2型糖尿病患者的胰岛素敏感性影响尚存在争议，不同的他汀药物临床试验结果差异显著，其确切药物动力作用机制尚不十分明确。某些他汀类药物可能通过减轻炎症状态和氧化应激，调节血脂水平等途径来改善胰岛素敏感性，从而加强了在血管内皮细胞中胰岛素介导的一氧化氮依赖的血管舒张来改善内皮功能，并改善高胰岛素血症，阻止血浆高胰岛素对内皮功能的进一步损害。同时胰岛素敏感性的提高有利于减轻2型糖尿病患者的高血糖，从而减轻高糖和氧化应激导致的内皮功能损伤。Paniagua等［20］发现西立伐他汀(Cerivastatin)治疗2型糖尿病患者3个月后，通过葡萄糖钳夹实验检测显示能够改善胰岛素敏感性。Szendroedi等［21］的研究中每天用80 mg辛伐他汀治疗20例中年2型糖尿病患者，8周后显示胰岛素敏感性(葡萄糖钳夹实验检测)和血浆游离脂肪酸的减少存在明显相关性，推测高剂量辛伐他汀在体内可通过降低游离脂肪酸来调节胰岛素敏感性。但台湾的一项研究表明，伴血脂异常的糖尿病患者服用阿托伐他汀12周后并未影响胰岛素敏感性［22］。日本的研究发现，在服用阿托伐他汀的部分糖尿病人群中有三酰甘油控制欠佳及任意时间血糖升高的现象，而在普伐他汀未发现此现象［23］。Hölschermann等［24］发现，普伐他汀阻止肿瘤坏死因子所诱导的核转录因子κB激活不是通过经典的IkB激酶通路，而是通过对磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路的抑制作用，而胰岛素抵抗恰是PI3K信号通路受损，是否还有其他的途径影响胰岛素敏感性还需要更多的研究证实。Baker等［25］最近对他汀类药物对胰岛素敏感性的影响进行了荟萃分析，共纳入16个随机临床试验，涉及1146例非糖尿病患者，结果显示他汀类药物不影响胰岛素敏感性。推测他汀类药物的致糖尿病风险可能与胰岛β细胞结构和功能的完整性受损，致胰岛素分泌障碍，引起糖代谢受损相关。

2．1 他汀类药物损伤β细胞的糖摄取、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)产生和胰岛素分泌

葡萄糖经葡萄糖转运体2摄入β细胞，由葡萄糖激酶磷酸化为6磷酸葡萄糖后启动级联反应，ATP依赖的钾通道关闭，细胞膜去极化，L型钙通道开放，钙离子内流，致含有胰岛素的微粒分泌［26］。他汀类抑制辅酶Q10(线粒体电子传递链中重要的电子载体)的合成，致ATP生成减少，胰岛素分泌受抑制［27］。Nakata等［28］证明，他汀类药物减少葡萄糖转运体4的表达，使糖耐量受损。Chamberlain证明，他汀类药物通过抑制异戊二烯醇的合成，减少葡萄糖转运体4的表达。此外，胆固醇负荷抑制葡萄糖激酶(细胞内葡萄糖代谢的限速酶)的活性，从而抑制葡萄糖诱导的钙通道依赖的胰岛素分泌［29］。血浆来源的LDL-C，在他汀类药物的作用下，大量进入细胞，使β细胞的葡萄糖调节功能受损［26，30］。

2．2 β细胞的损伤和凋亡

近年来大量研究表明，炎症反应与氧化应激相互影响，参与β细胞的损伤。尽管他汀类药物有抗炎作用，但胆固醇合成受抑制可激活β细胞内有害的免疫炎症反应。3羟基3甲基戊二酰辅酶A的抑制引起LDL受体的上调，致细胞内LDL-C摄入增多。血浆来源的LDL-C的氧化可以刺激细胞内的免疫应答反应，导致炎症的级联反应，破坏β细胞结构与功能的完整性，致胰岛素分泌减少。此外，他汀类药物通过上调一氧化氮产生内皮保护功能，而细胞因子诱导的一氧化氮则通过钙激酶的激活致β细胞凋亡［31］。高密度脂蛋白保护β细胞避免凋亡，而LDL则诱导凋亡［31-33］。这种炎症、氧化、凋亡之间的相互作用，被血浆来源的LDL-C进一步强化，他汀类药物抑制胆固醇合成，长期应用可能导致他汀类药物的致糖尿病作用。由于β细胞减少与年龄相关，这种不良反应在老年人群中可能会更显著，增加老年人新发糖尿病风险。

3 结论

综上所述，他汀类药物轻度增加患糖尿病的风险，但与该类药物明显降低心血管事件的获益相比，其绝对风险很低。因此，对存在心血管疾病危险或心血管疾病患者仍应积极使用他汀类药物治疗血脂异常。

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Statin use and the risk of new onset diabetes

LIU Yang， LIU Mei-lin.Department of Gerontics，First Hospital，Peking University，Beijing 100034，China

LIU Mei-lin，Email:meilinliu@ hotmail.com

Statins;Cardiovascular disease;Diabetes mellitus;β-cells;Insulin sensitivity

2011-12-01)

(本文编辑:谭潇)

10．3969/j．issn．1007-5410．2012．04．019

100034北京大学第一医院老年科

刘梅林，电子信箱:meilinliu@hotmail．com