陈晓丽 郭 金 邹继珍 卢晓琳 包怡华 吴丽华 牛 勃

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)在世界范围内的发病率约为1‰[2,3]。中国NTDs发病率高达27.4‰，每年有8～10万例NTDs患儿出生，占先天畸形的20%～25%[4]。本课题组前期研究发现NTDs在山西省的发病率高达199.38‰[5]。

NTDs为多因素复杂疾病，是遗传和环境因素共同作用的结果[6～9]。既往研究发现母体营养代谢的异常，特别是母体叶酸缺乏为NTDs的主要危险因素[10,11]，而孕期补充叶酸可以减少50%～70%的NTDs发生[12～14]。叶酸在体内的主要功能是参与DNA合成及提供甲基供体。在孕期给予低叶酸饮食喂养的大鼠，其子代出现DNA总体低甲基化[15]，而给叶酸缺乏的大鼠补充叶酸可以逆转DNA总体甲基化水平的降低[16]。基因组DNA总体甲基化水平影响基因组稳定性，而特定基因启动子区的甲基化水平影响该基因转录[17]。基因组不稳定引发染色体重组性疾病以及肿瘤发生[18～20]，因特定基因组或特定基因的异常甲基化引起的出生缺陷有Rett综合征、Prader-Willi/Angelman综合征以及Beckwith-Wiedemann综合征[21]。

DNA修复通路在控制基因突变和维持基因组稳定等方面具有重要作用，与一些神经系统遗传病发生有关[22,23]。错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)是细胞内负责对碱基错配进行修复的基因，现有研究提示DNA修复通路基因可能在神经管早期发育中发挥作用，如BRCA1基因敲除的小鼠出现脊柱裂和无脑儿表型[24]，NTDs患儿脑组织中MMR蛋白表达水平显著下降[25]。

本课题组前期研究结果已经验证母体血清低叶酸水平是NTDs的危险因素[26]。基于此，本研究以医院为基础进行病例-对照研究，通过比较NTDs组与对照组DNA总体甲基化和7个MMR启动子区的甲基化水平，了解NTDs胎儿是否存在DNA甲基化修饰改变，为母体叶酸相对不足导致NTDs胎儿出现DNA甲基化修饰异常的假设寻找依据。……