林秋菊，王界基，苏汝开

(海口市人民医院 感染科，海南 海口 570208)

干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎的病毒学应答研究

林秋菊，王界基，苏汝开

(海口市人民医院 感染科，海南 海口 570208)

目的 探讨干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的病毒学应答。方法HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者85例随机分为对照组和观察组，两组均给予干扰素α-2b治疗，观察组加用阿德福韦酯;于治疗前、治疗12，24，36和48周检测两组的血清HBV DNA载量，比较两组的病毒学应答情况、HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率及转换率等。结果 (1)观察组12周的病毒学应答发生率和24周的充分应答率均高于对照组(P＜0．01);(2)观察组治疗后各时间点的HBV DNA载量均低于对照组(P＜0．05或0．01);(3)观察组治疗48周后的HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率及转换率均高于对照组(P＜0．05或0．01)。结论 干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的病毒学应答较好，此外还可提高HBV DNA转阴率和HBeAg转阴率及转换率。

阿德福韦酯;干扰素α-2b;HBeAg阳性;病毒学应答

乙型肝炎是严重威胁人类健康的一种传染病，由于乙型肝炎病毒(HBV)的临床亚型以及病毒基因变异较多，因此给该病的治疗和转归带来了困难［1-2］。干扰素和核苷类似物是目前常用的抗病毒药物。干扰素具有抗病毒、免疫调节等多种生物活性，但其对病毒复制能力的直接抑制作用有限，因此治疗慢性病毒性肝炎的效果不理想［3］。核苷类似物的疗程不确定，停药后HBV容易反弹，且存在耐药风险，故为提高疗效，需探讨更加良好有效的抗病毒手段。病毒学应答是评价抗病毒治疗方案的有效指标［4］，因此本研究采用干扰素α-2b联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，并探讨其对病毒学应答的影响。

1 资料和方法

1．1 一般资料

本院2009年6月-2011年6月门诊及住院收治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者85例，其中男44例，女41例，年龄为21～67岁，平均年龄为(35．7±11．3)岁;平均体质指数(BMI)为(22．2 ±4．5);平均丙氨酸氨基转移酶(ALT)为(193．6 ±73．2)u/L，平均血清 HBV DNA载量(8．79±1．24)lg拷贝/mL。所有患者治疗前3个月内和治疗期间未使用其他抗病毒药物;排除其他肝炎病毒、HIV、巨细胞病毒、EB病毒感染及其他肝病;排除孕妇和透析患者。依据随机数字表将患者随机分为对照组和观察组，两组的一般资料无明显差异，见表1。

表1 两组患者的的一般资料

1．2 治疗方法

对照组给予干扰素α-2b治疗，观察组给予阿德福韦酯联合干扰素α-2b治疗。用法:重组人干扰素α-2b(长春海伯尔生物技术有限责任公司)500万单位/次，肌肉注射，1次/d，10 d后改为隔日1次;阿德福韦酯(江苏正大天晴药业股份有限公司)10 mg/次，口服，1次/d。两组均持续治疗48周。

1．3 评价指标

于治疗前、治疗12，24，36和48周时检测两组的血清HBV DNA载量，比较两组的病毒学应答情况、HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率及转换率等。血清HBV DNA载量显著下降为病毒学应答，反之为未发生应答。同时根据24周的血清HBV DNA载量情况，将早期病毒学应答划分原发性无应答、不充分应答、次充分应答以及充分应答。原发性无应答为HBV DNA载量(lg拷贝/mL)下降幅度小于1;不充分应答为下降幅度大于1，但仍在4以上;次充分应答为下降幅度大于1，但在3～4之间;充分应答为血清HBV DNA载量检测不出。

1．4 统计学处理

采用SPSS16．0软件包进行数据统计分析，计量资料以(x±s)表示，计数资料以“率”表示，采用F检验进行多个时间点的比较，采用χ2检验进行率的比较，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组治疗12周的病毒学应答情况

治疗12周时，观察组发生病毒学应答35例，对照组23例;观察组的应答率为81．4%，明显高于对照组的54．8%(P ＜0．01)。

2．2 两组治疗24周时的病毒学应答情况

治疗24周时，85例患者中7例(8．2%)出现原发性无应答，17例(20．0%)出现不充分应答，31例(36．5%)出现次充分应答，30例 (35．3%)出现充分应答;观察组的充分应答率明显高于对照组(P＜0．01)，且不充分应答率(P ＜0．01)和原发性无应答(P＜0．05)均明显低于对照组，见表2。

2．3 两组治疗不同时间的HBV DNA载量情况

除对照组12周外，两组治疗后不同时间点的HBV DNA载量均低于治疗前;观察组治疗后各时间点的HBV DNA载量均低于对照组(P＜0．05或0．01)，见表 3。

2．4 两组治疗48周时的综合评价情况

治疗48周后，观察组的ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率等均明显高于对照组(P＜0．05或0．01)，见表4。

2．5 不良反应

干扰素治疗第1周，大多数患者均有不同程度的流感样症状，轻至中度发热，但可耐受;有6例患者用药32周时外周血白细胞减少至正常值以下(服用升血细胞药后继续治疗);10例患者有轻至中度脱发现象。观察组加用阿德福韦酯在治疗过程中未出现其他明显不良反应，肾功能未见异常。

表2 治疗24周不同累积剂量的病毒学应答情况

表3 两组治疗不同时期的血清HBV DNA载量(x±s)

表4 治疗48周后的各指标情况

3 讨论

病毒耐药以及病毒基因变异是影响抗病毒药物治疗效果的主要原因，而病毒学应答不仅可以较好的反应抗病毒药物对病毒的抑制过程，而且还可以对病毒的耐药程度进行预测，因此是研究抗病毒效果的重要评价手段和方法［5-6］。乙型肝炎病毒是一种DNA病毒，可通过逆转录借助宿主的物质进行自身的复制，而且在复制过程中容易出现基因突变，这也是其耐药的关键［7-8］。因此研究干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的病毒学应答具有重要的意义。

为了更好评价不同方案对病毒学应答的影响，本研究重点分析了抗病毒治疗的重要观察点的情况，如治疗12，24，36和48周时，观察组的病毒应答率要高于对照组，治疗12周时的病毒学应答发生率和24周时的充分应答率较高，治疗12和24周的原发性无应答率均较低，表明干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗的病毒应答率要高于单纯的干扰素方案，主要的原因是阿德福韦酯在体内可水解成5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷，可明显抑制HBV DNA复制，因此可提高干扰素α-2b的病毒学应答［9］。在抗病毒作用上两药具有有不同的作用机理，理论上存在协同作用或叠加效应，而观察组治疗后各时间点的HBV DNA载量均低于对照组，也进一步表明干扰素α-2b与阿德福韦酯联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的效果较好。此外，除提高病毒应答率外，联合方案还可提高多项治疗效果，如48周后的HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率及转换率均较高，提示联合方案具有较好的综合治疗效果，但停药后的持续应答方面情况是否更优于单独应用干扰素还有待于进一步观察。

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The influence of interferon combined with adefovir dipivoxil on HBeAg-positive chronic hepatitis B virologic responses

LIN Qiu-ju，WANG Jie-ji，SU Ru-kai
(Department of Infectious Diseases，People's Hospital of Haikou City，Haikou 570208，China)

R978．7;R575．1

A

1005-1678(2012)06-0880-03

2012-07-12

林秋菊，女，本科，主治医师，主要研究方向:肝脏病及热带传染病，E-mail:qiuzi-12345@sohu．com。