刘洪英，苏翠玲，聂爱华，李 松，王莉莉

(军事医学科学院1.毒物药物研究所、2.基础医学研究所，北京 100850)

目前用于治疗神经退行性疾病的药物主要是以神经生长因子(NGF)为代表的神经营养因子(neurotrophic factors NTFs)，NGF是神经系统中最重要的生物活性分子之一，能刺激神经元生长和神经纤维延长。但由于NGF类神经营养因子其生物大分子的本质，其临床使用受到极大的限制。而小分子药物具有稳定性强、生物利用度高以及易透过血脑屏障等优势，一直是神经营养和保护药物研发的主要方向［1］。

上世纪90年代初，随着FK506(一种新型高效的免疫抑制剂)在多种哺乳动物大脑神经保护和促神经再生作用的发现，介导FK506生物学效应的FK506结合蛋白(FK506 binding proteins，FKBPs)被证实以高水平存在于整个中枢和周围神经系统，并在神经受损和疾病状态下表达水平上调［1－3］。因此，以FKBPs为靶标，发展非免疫抑制的神经营养和保护剂成为国际上多家大型制药机构竞相涉足的领域。

N308〔(3R)-4-(p-toluenesulfonyl)-1，4-thiazane-3-carboxylic acid-L-leucine ethyl ester〕是本课题组根据FKBP12(FKBPs家族的成员之一)以及其特异性配基FK506复合晶体结构，应用计算机辅助药物设计并合成的新结构小分子化合物。电喷雾质谱和X-射线晶体衍射的研究结果表明，N308能与重组表达的FKBP12特异性结合，并能形成非共价的复合物，但不具有 FK506的免疫抑制活性［4－6］。本实验选择鸡胚背根神经节生长、大脑皮层神经细胞缺氧损伤和多巴胺损伤神经元细胞等模型对N308的体外促神经生长和神经损伤保护作用进行了评价。

1 材料与方法

1.1 实验动物……