黄娇娇， 张 珩， 杨艺虹, 林 晨

(武汉工程大学 绿色化工过程省部共建教育部重点实验室，湖北 武汉 430073)

4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-联嘧啶(1)是合成治疗肺动脉高压的一线药物波生坦(Bosentan)[1，2]的关键中间体，具有较大的市场价值。

对于1的合成，目前国内还未见相关的合成文献报道，国外文献[3～5]仅提供了类似化合物的合成路线及其理论基础。为此，本文在文献[3～5]方法的基础上进行了1的合成研究与工艺改进，以丙二酸二乙酯为起始原料，经卤化、醚化制得甲氧基苯氧基丙二酸二乙酯(3)； 3与嘧啶甲脒环合、卤代合成了1(Scheme 1),总收率37.29%，其结构经1H NMR， IR和MS确证。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-l型熔点仪(温度未校正)；MERCURYDLUS-400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；FTIR-M1730型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；GMS-D300型质谱仪。

N-溴代琥珀酰亚胺(NBS， >99%)和丙二酸二乙酯(>99%)，工业品，上海诺泰化工有限公司；其余所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1) 溴代丙二酸二乙酯(2)的合成

在三口瓶中依次加入丙二酸二乙酯24.00 g(150 mmol),四氯化碳70 mL,浓硫酸7.20 mL(135 mmol)和NBS 38.14 g(214 mmol)，搅拌下回流反应8 h。过滤，滤液用5%碳酸氢钠溶液洗至中性;用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除四氯化碳，收集(90～95) ℃/1.33 kPa馏分得无色液体2 33.84 g，收率94.4%。

(2) 3的合成

在三口瓶中依次加入邻甲氧基苯酚18.6 g(150 mmol),碳酸钠23.85 g(225 mmol)和乙腈50 mL，搅拌下缓慢滴加2 35.85 g(150 mmol),滴毕，于80 ℃反应4 h。过滤，滤液用5%盐酸洗至中性;水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，收集(200～205) ℃/1.33 kPa馏分得无色液体3 38.66 g，收率91.4%；1H NMRδ： 6.96～7.04(m， 4H)， 5.48(s， 1H)， 4.22～4.24(m， 4H)， 3.78(s， 3H)， 1.19～1.22(t， 6H)； IRν： 2 983， 2 940， 2 839， 1 747， 1 596， 1 501， 1 257， 1 113, 1 095， 754 cm-1; MSm/z： 283.2{[M+H]+}。

(3) 5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2′-二吡啶基-4,6-二酮(4)的合成

在三口瓶中依次加入甲脒盐酸盐29.61 g(105 mmol), 3 15.85 g(100 mmol),甲醇钠10.8 g(200 mmol)和无水甲醇150 mL，搅拌下于50 ℃反应11 h。减压蒸除甲醇，剩余液加入蒸馏水500 mL，搅拌下滴加5%盐酸，析出大量固体,过滤，滤饼干燥得淡棕色粉末4，收率73%， m.p.274 ℃～276 ℃；1H……