刘爱霞， 禹艳坤， 王 超， 冀亚飞

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

阿佐昔芬(1)是美国礼来公司继雷洛昔芬之后开发的第三代选择性雌激素受体调节剂，对乳腺、卵巢和子宫内膜的雌激素受体具有强拮抗活性[1]；也可以使正常或低骨量的绝经后女性的腰椎和全髋骨矿物质密度增加，主要用于防治骨质疏松症和预防乳腺癌。

目前，合成1的路线主要有三条：(1)礼来公司[2]以6-甲氧基苯并[b]噻吩为起始原料，经11步反应制得1，总收率21.7%。该路线应用了繁琐的羟基保护策略，硼酸化反应温度-60 ℃,条件苛刻，Suzuki偶联反应使用较昂贵的试剂四(三苯基膦)钯，甲醚化反应使用昂贵试剂碘甲烷，使得原料成本高，难有规模化应用价值。(2)Dean等[3]以4-碘苯酚为起始原料，经9步反应制得1。该路线使用昂贵的碘试剂和剧毒的氰化钾试剂，其目的主要用于合成2H，3H和13C标记化合物，以便进行药理方面的研究。(3)Qin等[4]以2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(3)和3-甲氧基苯硫酚(9)为原料，经8步反应制得1，总收率9.2%。该路线所用原料相对易得，反应条件温和，操作简便。

本文对路线(3)进行工艺改进：以4-溴苯乙酮(2)为起始原料，经溴化、与9缩合、分子内环合得6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩(5)；5经溴化、氧化反应后，与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯酚(10)缩合制得关键中间体3-{4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基}-6-甲氧基-2-(4-溴苯基)苯并[b]噻吩亚砜(7)； 7再经还原、脱甲基、甲氧基化反应合成了1(Scheme 1)，总收率24.3%，其结构经1H NMR和EI-MS确证。

Scheme1

改进后的合成路线和工艺避免使用苛刻的反应条件和昂贵试剂，减少了实验步骤，降低了原料成本，使总收率从9．2%提高至24．3%，具有经济、简便、安全、高效等特点。……