冯觉平， 林 梅， 袁响林， 王亚萍， 方 静， 李 敏

(1华中科技大学同济医学院附属普爱医院肿瘤科，湖北 武汉430034；2华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，湖北 武汉 430030)

5-氟尿嘧啶改变胰岛β细胞的超微结构并抑制胰岛素的释放*

冯觉平1△， 林 梅1， 袁响林2， 王亚萍1， 方 静1， 李 敏1

(1华中科技大学同济医学院附属普爱医院肿瘤科，湖北 武汉430034；2华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，湖北 武汉 430030)

目的探讨5-氟尿嘧啶(5-FU)抑制小鼠胰岛β细胞(NIT-1细胞)胰岛素分泌的相关分子机制。方法不同剂量的5-FU作用于NIT-1细胞，放射免疫分析法检测细胞胰岛素分泌功能的变化；Annexin V/PI双染色流式细胞术检测细胞凋亡；透射电镜观察细胞超微结构的变化；RT-PCR及Western blotting 检测胰十二指肠同源盒蛋白-1(PDX-1)mRNA和蛋白的表达。结果5.0-40.0 mg/L的5-FU作用24 h后，低浓度葡萄糖(5.6 mmol/L)环境下，NIT-1细胞胰岛素分泌无明显下降(P>0.05)；而高浓度葡萄糖(16.7 mmol/L)刺激下的胰岛素分泌量可被5.0-40.0 mg/L 5-FU以剂量依赖性的方式所抑制(P<0.01)。细胞凋亡率明显增高(P<0.05)；透射电镜可见线粒体结构改变；经10.0-40.0 mg/L的5-FU作用24 h后，PDX-1 mRNA及蛋白表达的水平均有不同程度的下降(P<0.05)。结论5-FU可通过诱导细胞凋亡、导致β细胞超微结构改变及数量减少而抑制胰岛β细胞高糖刺激下的胰岛素释放。下调PDX-1基因表达可能是5-FU在高糖条件下诱导β细胞凋亡的机制之一。

氟尿嘧啶； NIT-1细胞； 胰岛素分泌； 超微结构； 胰腺十二指肠同源盒蛋白质1

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)一直是结直肠癌化疗最主要、最基础的药物,是目前研究的热点[1，2]。其常见的毒副作用如：骨髓抑制、肝肾功能的损害等已被学者广泛关注。然而近年来新的研究显示，含5-FU的联合化疗可使结直肠癌患者血糖水平增高[3,4]，严重者可因酮症酸中毒昏迷而死亡[3]。由于5-FU所诱发的糖尿病(diabetes mellitus, DM)的机制尚不清楚，因此使得有针对性的预防和治疗较为困难。多项非肿瘤性DM基础研究显示：其β……