洪英礼, 金英顺, 崔镇花, 陈 瑛, 李 灿

(延边大学附属医院肾内科，吉林 延吉 133000)

TLR活化参与环孢素A诱发的慢性肾小管间质损伤

洪英礼, 金英顺, 崔镇花, 陈 瑛, 李 灿△

(延边大学附属医院肾内科，吉林 延吉 133000)

目的探讨慢性肾小管间质损伤的免疫发生机制。方法Sprague-Dawley大鼠皮下注射环孢素A(CsA,15 mg·kg-1·d-1) 4周建立慢性肾小管间质损伤模型，对照组给予皮下注射橄榄油 (1 mL·kg-1·d-1)。检测两组大鼠的肾功能；三色染色和免疫组织化学染色确定肾小管间质损伤程度(炎性细胞浸润和带状纤维化)；荧光原位杂交技术和免疫组织化学染色分别观察肾内Toll样受体(TLR)、TLR配基-热休克蛋白70 (HSP70)及补体系统成分(C3、C4d和C9)的表达。结果与对照组相比，肾毒性组表现为肾功能低下、肾间质大量ED-1阳性细胞浸润、肾小管间质带状纤维化(P<0.01)。同时，肾毒性组TLR2和TLR4的mRNA 和蛋白水平明显上调；TLR 配体 HSP70 免疫活性增加；补体C3、C4d和C9的免疫活性显著增加。这些高表达的免疫成份主要位于肾小管间质受损部位。结论激活的肾内天然免疫与CsA引起的慢性肾小管间质损伤有关。

肾小管间质损伤； 天然免疫； 受体,Toll样； 热休克蛋白质70； 补体； 环孢菌素

天然免疫(innate immunity)应答是机体防御感染性疾病的第一防线，天然免疫是由Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR)及其配体所介导[1]。最近研究表明，TLR通过识别不同病原体的病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)在抗感染天然免疫中发挥作用。TLR可对PAMP 进行识别，引发的信号转导途径能导致炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要作用，并最终激活获得性免疫系统。因此，TLR控制着由天然免疫向获得性免疫的转变。然而，有关天然免疫引起肾损伤的报道甚少。

环孢素A(cyclosporine A, CsA)是一种强有力的免疫抑制剂，但长期使用可引起慢性 CsA 肾毒性，导致移植肾功能延迟(delayed graft function)，限制了其在临床的使用。研究表明，慢性 CsA 肾毒性以慢性肾小管间质损伤为特点，表现为肾小管间质炎症和带状纤维化[2]，其分子机制尚不完全明确，目前认为与炎症介质[3]、转化生长因子β1[4]等有关。……