匡 薇，肖 琦

（1.泰和县人民医院药剂科，江西 泰和343700；2.南昌大学第一附属医院普外科，南昌330006）

伊立替康为半合成水溶性喜树衍生物，是DNA拓扑酶Ⅰ抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，产生作用于S期的细胞毒性，有研究[1]证实，结、直肠癌肿瘤细胞中DNA拓扑酶Ⅰ的含量较正常组织高14～16倍，尤其是在S期肿瘤细胞当中，因此将伊立替康用于标准化疗方案治疗后转移性结、直肠癌复发和恶化的一线治疗。但是，迟发型腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性反应，临床调查研究表明：20%～40%的患者接受本品治疗时可出现3－4级腹泻，严重者可导致患者死亡，导致化疗方案提前中止[2]。国外有学者指出，口服抗生素及碳酸氢钠可减轻伊立替康所致延迟性腹泻[3]。2009年2月至2010年11月，泰和县人民医院对30例接受伊立替康方案化疗的晚期癌症患者使用左氧氟沙星联合碳酸氢钠片预防伊立替康导致的延迟性腹泻，效果良好，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集在本院接受伊立替康方案化疗的晚期癌症患者30例，男16例，女14例，年龄31～70岁，中位年龄50岁。其中接受手术治疗的患者21例，不能手术者（肿瘤UICC分期为Ⅳ期，无手术指征）9例。转移部位：肝脏转移17例，淋巴结转移11例，肺转移1例，骨转移2例（有1例合并2个部位转移）。30例均无腹泻及肠道炎症病史，血常规、肝肾功能及心电图检查均无异常，预计生存期＞3个月。

1.2 方法

将30例患者按随机数字表法分为A、B 2组，每组各15例。A组接受伊立替康方案化疗71周，在化疗前1 d口服左氧氟沙星（广东逸舒制药有限公司，批号：20081203）0.1 g，2次·d－1，碳酸氢钠片（湖南汉森制药有限公司，批号：01014）2 g，3次·d－1，连用4 d；B组接受伊立替康方案化疗53周，常规盐酸洛哌丁胺备用，并嘱避免进食奶制品、粗纤维食物、胡椒和咖啡等能导致腹泻食物，出现大便次数增多或稀便者，立即给予口服盐酸洛哌丁胺（西安杨森制药有限公司，批号：041024898）4 mg，每2 h口服2 mg，并根据情况予以补液，直至症状缓解12 h停止。由于盐酸洛哌丁胺可能导致麻痹性肠梗阻，因此总用药时间一般不超过48 h。必要时使用蒙脱石散剂或奥曲肽等其他药物，

1.3 腹泻的诊断标准

根据国际抗癌协会通用不良反应分类标准[4]，将腹泻的程度分为5个等级。0级：无腹泻。1级：与治疗前相比，排便次数轻度增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物，排便次数增加＜4次·d－1；2级：与治疗前相比，排便次数中度增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物，不影响日常生活，排便次数增加4～6次·d－1或夜间排便；3级：与治疗前相比，排便次数显著增加，从结肠瘘流出的为水样排泄物，影响日常生活，排便次数增加＞7次·d－1，腹痛明显或失禁，影响日常活动，需要住院；4级：危及生命（血流动力学衰竭）；5级：死亡。

1.4 统计学方法

使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

A 组总腹泻周数为7周（9.8%，7／71），B组总腹泻周数为27周（50.9%，27／53），2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。A组1－2级腹泻周期数为6周（8.5%，6／71），3－4级腹泻周期数为1周（1.4%，1／71）；B 组1－2级腹泻周期数为21周（39.6%，21／53），3－4 级腹泻 周 期 数 为 6 周（11.2%，6／53）。2组1－2级、3－4级腹泻周期所占百分率比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。提示口服左氧氟沙星联合碳酸氢钠对预防延迟性腹泻效果明显。

3 讨论

伊立替康是S周期特异性药物，在体内主要依靠活性代谢物7－乙基－10－羟基喜树碱（SN－38）发挥细胞毒性作用。迟发性腹泻是伊立替康的主要不良反应，具有剂量限制性毒性。迟发性腹泻是在使用伊立替康24 h后与下周期化疗之间任何时间发生的与药物相关的腹泻，属于化疗相关性腹泻（chemotheraphy induced diarrhea CID）。其发生主要机制有以下几个方面：1）SN－38可通过肝脏转变为无活性的葡萄糖醛酸化SN－38（SN－38G），肠道细菌的β－葡萄糖醛酸酶在肠道中将SN－38G转化为SN－38，从而导致肠黏膜损害[5]。2）SN－38可使肠上皮细胞表达PGE2和COX－2增多，细胞分泌TXA2增加，而TXA2及PGE2可使电解质在肠道的吸收减少、分泌增多，同时还抑制酶活性，影响电解质的吸收导致分泌性腹泻[6]。

有相关文献[7]报道：口服抗生素抑制肠道细菌生长，能减少大肠内细菌产生β－葡萄糖醛酸酶的生物合成，从而抑制SN－38G转化为SN－38，减少SN－38在肠道的作用。同样在动物实验证明，小鼠粪便中SN－38的浓度与肠黏膜解剖损伤程度有关，细菌β－葡萄糖醛酸酶活性强的盲肠、结肠损伤尤为严重[8]。伊立替康和SN－38结构中都有一个易变的α－羟基－内酯环，不同p H值下会发生可逆性水解，在酸性条件下以毒性较高的内酯结构存在，而水解后的离子状态毒性较低不利于肠壁吸收，同时药代动力学研究显示：口服碱性液体不降低伊立替康在血液中的药物浓度及活性，在并未降低疗效的同时提高了患者的耐受性[9]。

伊立替康作为标准化疗方案治疗后转移性结、直肠癌复发和恶化的一线治疗，化疗方案疗效肯定，但其主要不良反应（延迟性腹泻），导致化疗方案提前中止，因此提高患者化疗耐受性、预防延迟性腹泻显得尤为重要。本研究基于上述原理给予患者口服左氧氟沙星联合碳酸氢钠片预防伊立替康导致延迟性腹泻，结果显示：A组总腹泻周数、1－2级、3－4级腹泻发生率均显著低于对照组（P＜0.05或P＜0.01）。左氧氟沙星联合碳酸氢钠预防伊立替康所致腹泻有较好疗效，并且其给药方便，经济适用。

[1] Kim G P，Sargeent D J，Mahoney M R，et al.PhaseⅢnoninferiority trail comparing itinotecan with oxaliplation，fluorouracil，and leucovorin in patients with advanced coloretal carcino－ma previously treated with fluorouracil：N9841[J].J Clin Oncol，2009，27（17）：2848－2854.

[2] Limonti A，Gelibten A，Pavese I，et al.New approaches to prevent intestinal toxicity of irinotecan－based regimens[J].Cancer Treat Rev，2004，30（6）：555－562.

[3] Tsavaris N，Kosmas C，Skopelitis H，et al.Sequential administration of 5－fluorouracil（5FU）／leucovorin （LV）followed by irinotecan（CPT－11）at relapse versus CPT－11 followed by 5－FU／LV in advanced colorectal carcinoma.A phase III randomized study[J].Chemotherapy，2007，53（4）：282－291.

[4] 方青芳.化疗相关性腹泻的发生机制和治疗策略[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（3）：351－355.

[5] 孙华君.伊立替康肠毒性预防研究进展[J].世界临床新药，2005，26（5）：286－291.

[6] Li Y，Niu Y，Wu H，et al.A celecoxib derivative，inhibited the growth of colorectal tumor in vitro and in vivo[J].Cancer Sci，2009，100（12）：2451－2458.

[7] Kurita A，Kado S，Matsumoto T，et al.Streptomyclin alleviates irinotecan－induced delayed－onset diarrhea in rates by a mechanism other than inhibition of beta－glucuronidase activity in intestinal lumen[J].Cancer Chemother Pharlacol，2010，31（3）：503.

[8] Brandi G，Dabard J，Raibaud P.Intestinal microflora and digestive toxicity of irintecan in mice[J].Clin Cancer Res，2006，12（4）：1299－1307.

[9] Tamura T，Yasutake K，Nishisaki H，et al.Prevention of irinotecan－induced diarrhea by oral sodium bicarbonate and influence on pharmacokinetics[J].Oncology，2004，67（5／6）：327－337.