亚历山大

简介

痛性神经病变很常见。4个糖尿病患者中大约有1人可能正在遭受慢性痛性神经病变。患者常常会感到不适，通常以远端足部开始，随着时间的推移向近端进展。患者可能把症状描述为麻木、刺痛、灼热、疼痛或抽搐样痛。其他部位往往也会受到影响，包括下肢、上肢、手部和手指。疼痛可能是持续性或间歇性的，也可能在夜间加重。患者也可能会遭受异常疼痛，即受到特定刺激时感到疼痛（通常由患者自我报告，如，受不了床单刺激），或感觉异常（一般疼痛受到刺激时变得疼痛难当）。

糖尿病神经病变有多种类型。感觉性神经病变最常见；另外，感觉运动神经病变、小纤维神经病变、局部神经病变和血管炎性（肌萎缩性）神经病变也可能会发生。高血糖对神经纤维的影响（包括代谢紊乱、氧化应激和缺血），现已存在几种机制。

无论类型，糖尿病神经病变的严重程度和临床进展过程都可能出现逆转。对于许多患者来说，疾病的症状可能会变成慢性，并随时间恶化；对于另外一些患者来说，症状会逐步改善甚至消失。疼痛降低可能预示着神经的恢复，但也可能神经病变逐渐失去知觉的结果。众所周知，慢性痛性糖尿病神经病变，影响患者的生活质量，包括情绪、睡眠、工作、自我价值以及人际关系。

虽然，疼痛治疗对于患者的生活质量至关重要，但是，它仅仅是整个疾病护理的组成部分。神经病变症状和整个疾病的进展可能没有相关性，因此，积极治疗原发的糖尿病仍然是最重要的。血糖、血压、血脂和其他微血管危险因素的控制，对于长期管理疾病是有效的而且是有必要的。本文的重点是痛性糖尿病神经病变的药物管理。

治疗糖尿病神经病变疼痛的药物很多，但是，这些药物相关的大型随机安慰剂组对照试验或头对头试验数据证据缺失。对现有数据的分析，可以具有挑战性，因为变量（如，剂量、治疗的持续时间、治疗成功的标准）可能在不同的研究中有所不同。即使是可用的指南和共识声明所涉及的建议往往也不尽相同，而且，许多药物有副作用，或和降糖药物产生相互作用。此外，常被用于治疗糖尿病神经病变疼痛的一些经典药物（如，三环类抗抑郁药），随机临床试验数据证据缺失。因此，这些经典药物尽管有潜在的疗效和便利性，可能还是会被“入选严格”的指南所排除。鉴于这些因素，对糖尿病神经病变疼痛治疗的实际实施，对临床医生而言可能是艰巨的，进而患者可能仍未获得治疗或治疗不理想。

应何时开始治疗痛性糖尿病神经病变？

应何时开始治疗痛性糖尿病神经病变的问题，目前还没有明确的指南，部分原因是因为，治疗并不能改变整个疾病的进程。糖尿病神经病变的疼痛可以降低患者的生活质量（涉及面广，如，工作，家庭，情绪，人际关系）。糖尿病神经病变疼痛治疗相关的试验评估了这些生活质量的变量，结果显示这些变量的改善和疼痛的降低平行。理想情况下，治疗开始的时间选择在患者明确感到疼痛正在使自己的生活质量下降。成功的疼痛管理是，减轻的疼痛提高了生活质量。

下面有一些针对神经性疼痛起始治疗的原则，对于患者和临床医生都有所帮助。首先，制定切实可行的治疗目标和期望，这很重要，因为治疗通常不会使症状完全缓解。其次，用药剂量必须个体化；治疗的目标是解决症状，而不是具体的用药剂量；因此，为患者制定个体化的有效最低剂量是重要的。可以考虑进行进一步滴定，但必须权衡随之而来的加大的副作用风险。最后，虽然有一些数据支持糖尿病神经病变疼痛药物的联合治疗，但建议最好尽可能避免这种治疗策略。

治疗疗程

治疗所需的持续时间很难确定，因为，痛性糖尿病神经病变的进程具有多变性，疼痛的复发率也不能明确。在许多情况下，疾病表现为慢性和进展性。然而，有些患者的疼痛经过一定时间的治疗后会有所改善或完全消失。当同时还存在其他的医疗问题时，停止疼痛治疗决定的重要性可能被忽略，并可能因此导致不必要的用药时间延长。如果患者6个月都没有疼痛，降低剂量或停药是合适的选择。如果患者在治疗即将结束时症状复发或漏服1次药物时症状复发，那么治疗应继续（除非有其他禁忌症）。值得注意的是，如果患者是持续性疼痛（尽管已经有几次足够的治疗），应首选考虑对因治疗。

选择的治疗

我们建议了一组用于糖尿病神经病变疼痛的一线、二线和三线治疗药物。这些建议是基于有效性、安全性、耐受性、药物的相互作用和成本的资料证据给出的。选择药物的次序是根据可用的文献资料和有质量保证的方法论给出的。这里所列出的药物，并不是糖尿病神经病变疼痛治疗药物的汇编大全，而是由大量证据支持的可用于临床的治疗方法。

一线药物由来自至少3项糖尿病神经病变相关的随机临床试验数据支持；二线药物由来自2项糖尿病神经病变相关的随机临床试验数据支持；三线药物是糖尿病神经病变疼痛治疗的常用药，并由来自至少2项糖尿病神经病变相关的随机临床试验数据，但这些数据有矛盾之处。对于一线和二线药物不能耐受或有禁忌症的患者可以选择三线药物。我们还把治疗爆发性疼痛(或爆发痛)的药物以单独的类别加以描述。

每个具体药物的细节，包括作用机制、副作用、禁忌症、妊娠时的注意事项、和常见降糖物的相互作用、剂量、平均每月的费用、常见制剂和用于特殊人群（肝病患者，肾病患者，老年人）的管理，可在http://tae.sagepub.com获得。

虽然具有非常相似作用机制的三环类抗抑郁药有很多可用，但是一线药物只纳入了三个：阿米替林（amitriptyline），丙咪嗪（imipramine）和地昔帕明（desipramine）。有一些研究结果显示，其他三环类抗抑郁药，如氯米帕明（clomipramine），用于糖尿病神经病变疼痛的治疗可能也有效，但是根据上面所描述的原则，这些药物被排除。许多专家认为，几个三环类抗抑郁药可以互相替代，因此，如果患者无法使用我们所列出的药物，可以考虑使用其他的三环类抗抑郁药。

抑郁症问题

很多药物都可能引发情绪障碍，包括严重的抑郁症，并在极少数情况下增加自杀风险。因此，筛查抑郁症并进行积极治疗很重要。

对于伴有潜在抑郁症的患者，抗抑郁药治疗有可能带来额外的益处。但是，在大多数回顾性研究中，疼痛改善的指定终点并没有涉及到抑郁症，这表明，抑郁症改善后并不能降低疼痛。此外，用于抑郁症的剂量和用于疼痛的剂量可能并不相同。因此，如果患者需要使用单药治疗抑郁症和疼痛，临床医生应参考指南建议的抑郁症治疗药物剂量。

阿片类药物

对非癌性慢性疼痛使用阿片类药物，一直存在争议。许多糖尿病神经病变疼痛治疗指南，都包括阿片类药物。针对糖尿病神经病变人群的几项研究结果显示，羟考酮（oxycodone）有短期的治疗疗效，然而，oxycodone的长期疗效、剂量、治疗反应或患者生活质量的研究资料缺失。

不像其他疾病（如，癌症）的慢性疼痛，糖尿病神经病变的疼痛进程具有多样性。对此类患者起始阿片类药物治疗慢性疼痛，随着时间的推移可能使剂量逐步增加，进而增加医源性成瘾风险。虽然非癌痛患者使用阿片类药物治疗慢性疼痛的成瘾事件的实际发生率难以评估，无论如何，患者都不应该暴露于这种风险，因为还有许多其他的治疗方案可选择。此外，阿片类药物可能会引起多种副作用，包括便秘、出汗异常、性功能减退，还可能降低免疫力。这些副作用会使某些特殊症状（如，胃轻瘫、多汗、少汗、勃起功能障碍、伤口愈合困难）更加严重。我们认为，阿片类药物不应用于糖尿病神经病变患者日常的疼痛管理，除非其他所有的治疗方法都考虑过。

爆发痛

爆发痛是糖尿病神经病变疼痛管理的常见问题。虽然非处方止痛药，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰 氨基酚（acetaminophen），可能会有用，但是，它们控制疼痛的效力可能不够，并且长期使用可能会带来不利风险。局部疼痛的患者可采取局部用药。利多卡因和辣椒素（capsaicin）用于治疗糖尿病神经病变疼痛有效。这些外用药物具有较少的全身副作用，和其他药物的相互作用也较少。

利多卡因透皮贴片用于局部疼痛可能特别有帮助，5%利多卡因透皮贴片（4层）的作用时间可能会持续12个小时。此外，对于使用单药不能有效控制疼痛的患者，利多卡因可作为辅助治疗，减缓疼痛。对于无法通过增加口服药剂量来维持治疗的患者，利多卡因透皮贴片可能有利于口服药物每日总剂量的降低。另外不得不需要考虑的是patches昂贵的价格。

0.075 %辣椒素软膏（最近批准了8%辣椒素的透皮贴片）是另一种用于糖尿病神经病变局部疼痛的外用药物。对于此类人群而言，每天使用0.075%辣椒素霜可以使疼痛得到缓解，但是它会导致表皮和真皮层的自主神经纤维变性。停止辣椒素用药后皮肤神经纤维再生通常会终止，但是对于目前存在神经病变患者的影响较明显，因此要谨慎使用。

对于爆发痛范围更大或强度更大的患者，局部治疗可能不够。对于此类人群，可考虑反胺苯环醇（tramadol）。这种药物在自己的适应症范围内止痛效果温和。对于使用NSAIDs或acetaminophen无法有效控制疼痛的患者，可以考虑使用tramadol。如果患者正每天或几乎每天使用tramadol但仍不能有效控制疼痛，那么就可能需要考虑其他药物。还需要注意的是，Tramadol能与大多数抗抑郁药物相互作用。

α硫辛酸

糖尿病神经病变疼痛治疗的三线药物还包括α硫辛酸。一般认为它具有抗氧化机制，几项前瞻性安慰剂对照试验的结果发现，α硫辛酸（口服或静脉注射剂型）可以降低糖尿病神经病变患者的疼痛。但是，一项多中心随机对照试验（ALADIN III study）发现，口服制剂后改为静脉注射，7个月后，α硫辛酸和安慰剂并没有显著差异性。目前α硫辛酸长期影响的研究数据缺乏。此外，有人担心，它还可能改变胰岛素敏感性和血糖调节功能，可能影响糖尿病药物（口服降糖药和胰岛素），造成低血糖。因此，这种药物被归为三线药物，当患者的治疗失败或无法使用其他药物时可以考虑。

临床病例

以下四个病例经常在临床实践中遇到，我们用此来阐述一下，针对不同背景的糖尿病神经病变患者的疼痛治疗，如何来选择药物。这些病例的目的是提供一个思路，即，如何以上述描述的标准为原则进行个体化治疗。

病例1

男性，46岁，2型糖尿病病史，双手和双足持续性灼痛2年，直到晚上无法入睡才来就诊。四年前被诊断出患有慢性肾病（CKD），目前进展为3期（eGFR值为40 ml/min）。他的既往史还包括显著肥胖和偶发ED。

这位患者被诊断为持续性神经疼痛。肾功能不全患者使用所有的一线和二线药物时应权衡利弊。在一线药物中，只有抗抑郁药度洛西汀（duloxetine）对于CrCl（肌酐清除率）小于30的患者是禁忌。这位患者的CrCl（或eGFR）仍高于30；但是，由于还可以选择其他药物，duloxetine应尽量避免使用。剩下的一线药物包括三环类抗抑郁药、pregabalin或gabapentin都可予以考虑。另外，考虑到pregabalin和gabapentin都是经肾排泄，所以药物剂量应适当减少。

所有的可选药物中，三环类抗抑郁药是最符合成本效益的。其中的Desipramine是同时与毒蕈碱（胆碱）受体亲和力最低和不良事件风险最低的三环类抗抑郁药。最后，需要强调的是，它虽然比其他三环类抗抑郁药的副作用发生率低，但仍需要进行不良结局的监测。

如果患者有心脏病既往史或年龄＞40岁，应该做一个基线ECG。目的是排除心脏病，包括：①近期发生过心肌梗死，②心力衰竭，③心律不齐，④QT间期延长；这些都是药物使用禁忌症。初始剂量是10～25mg（睡前服用）。治疗期间，患者应定期复查抑郁症。

病例2

女性，59岁，2型糖尿病病史，双足麻木、刺痛2年。直到最近4个月症状加重、心情更加烦躁才来就诊。之前一直用300mg gabapentin，晚上服用，但效果不明显。该患者的既往病史还包括续发于糖尿病的酒精肝和血小板减少症；曾经还有过肝性脑病和肝肾综合征。

这位患者的疼痛症状一直持续，这可能影响到她的情绪，所以对症治疗可能有助于改善她的生活质量。考虑到她的肝硬化史，三环类抗抑郁药和duloxetine应谨慎使用。一线药物中没有肝病禁忌的只有pregabalin和gabapentin。之前她一直使用gabapentin，没有达到治疗效果，但是只是每日1次的低剂量。Pregabalin是备选药物，比较昂贵。由于这2种药物的作用机制类似，因此，重新考虑gabapentin是合理的。

Gabapentin的起始剂量为300mg/day。虽然没有必要进行基线参数的检查，但是使用gabapentin的患者应定期复查情绪症状，以防抑郁症恶化或自杀倾向。常见的副作用包括头晕和嗜睡；Stevens_Johnson综合征是一种罕见的并发症。

4个月后该患者来复诊。因为服用了800mg gabapentin，一天3次，她的症状有所改善，但有时候，她会有爆发痛和刺痛，从脚底延伸到脚踝。后来这种情况经常发生，并因此限制了她的活动能力。除了爆发痛，其他症状一般都可以容忍。她已经尝试了acetaminophen和NSAIDs，但没有效果。

考虑到该患者爆发痛的面积较广，利多卡因或辣椒素透皮贴片可能不太适用（覆盖不了所涉及的面积）。因此，这里可考虑使用tramadol。患者应被告知，该药物并不是常用药，疼痛加剧或功能受限时应立即停药。另外，考虑到她的肝病，剂量不应超过50mg/12h。治疗期间应定期复查疼痛的控制情况以及情绪情感状态。

病例3

82岁，男性，2型糖尿病且病程较长，以慢性疼痛来就诊。疼痛部位通常在脚踝以下的足部，具有抽痛和灼热感。他甚至无法容忍足部“轻轻一碰”，进而尽量减少活动足部的时间。重要的既往史包括曾发生过MI和下肢慢性静脉淤血。离开时他的女儿告诉医生说，她的父亲有时会忘记服药。

这名患者感觉异常，并有异常性疼痛症状，造成了行动不便。三环类抗抑郁药应避免用于这个年龄的患者。一线药物中可选择duloxetine,、pregabalin或gabapentin。对于依从性差的患者，可以选择每天1次的duloxetine。该药物没有外周水肿的副作用，在pregabalin或gabapentin可能很少看到。应当指出，duloxetine比较昂贵。

开始治疗前，患者应进行肾功能不全的检查，因为轻度至中度肾功能不全需要降低剂量。另外还要检查肝功，因为duloxetine是肝功能不全患者的禁忌。一些使用duloxetine治疗的糖尿病患者，血清葡萄糖水平和糖化血红蛋白水平（HbA1c或A1C）增加，因此，这两者应在基线时进行评估。如果在治疗期间，这两者水平增加且无其他原因，可能有必要停用duloxetine。在治疗前和期间，患者都应检查高血压和抑郁症。初始剂量为60mg/day，但在老年人，初始剂量低至20 mg/day或30mg/day是适当的。如有必要，起始剂量可以选择偏低的剂量，没有发现偏高剂量更有效。

病例4

28岁，女性，1型糖尿病病史，以脚趾有烧灼感来就诊。这种症状大约4个月前就开始了，晚上恶化。晚上有问题的脚趾即使和床单“轻轻一碰”也使她感到疼痛。重要的既往史包括抑郁症，但目前并没有相关症状。

这位患者属于轻度糖尿病神经病变。她没有任何明确的药物禁忌症，因此，一线药物选择三环类抗抑郁药，是合理的，并具有最大的成本效益。考虑到她的年龄和其他血管病变证据缺失，没有必要进行基线心电图检查。在这类药物中，amitriptyline是由最多的对照试验数据支持的、多次证明是治疗糖尿病神经病变有效的药物。Amitriptyline的初始剂量为10～25mg（晚上服用），每周可以增加剂量10～25mg（根据症状的反应和耐受性）。平均有效剂量为100 mg/day，但许多患者低剂量时就能达到治疗疗效。在三环类抗抑郁药中，Amitriptyline和毒蕈碱（胆碱）受体的亲和力最高，这可能会降低患者对该药物的耐受性，尤其是在高剂量的时候。治疗期间，该患者应定期检查情绪状况，以防止抑郁症恶化和其他情绪症状。

2个月后该患者进行了复诊。服用amitriptyline（75mg/day）后她的症状得到了改善。因为口干和头晕，使她无法耐受更高剂量。这次她的症状是脚趾疼痛。此症状是间歇性发作，主要发生在夜间（当毛毯或床单接触她的脚趾），此时这种不适感使她难以入睡。

考虑无法耐受较高剂量的amitriptyline，她的症状是阵发性的，涉及的面积较小，该患者选择局部治疗可能会受益。利多卡因透皮贴片可能适用于治疗晚上的疼痛。大多数患者在治疗的首个星期后，症状获得改善。这名患者的局部治疗，避免了系统性用药和药物相互作用的潜在不利影响。但是，应当指出，利多卡因透皮贴片的价格不菲，这一问题应在治疗前告知患者。

结论

糖尿病神经病变疼痛的治疗，对于临床医生和患者都具有挑战性。虽然有多种不同的指南可用，但是它们所提供的建议往往相互矛盾。随着未来几年内新药的开发，这些问题可能会持续下去，在药物的选择上可能会越来越复杂。因此，结合现有文献资料开发一种治疗策略（包括疗效、剂量、副作用、禁忌症、药物的相互作用、成本等内容），指导临床医生的个体化用药，是有必要的。这不是对所有可能的治疗方法的全面回顾，而是对“何时以及如何使用糖尿病神经病变疼痛治疗药物”的一个详细的逐步讨论。对症治疗必须和糖尿病的进展及其他合并的危险因素配合，以减缓神经病变的进展。未来的研究将需要纳入新的研究数据和治疗策略。