王韵茹，章强强

（上海复旦大学附属华山医院，上海 200040）

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)又称异位性皮炎、遗传过敏性皮炎，临床表现以皮肤瘙痒、抓痕、湿疹样丘疱疹、结痂和苔藓化等多形性改变为特征。自幼发病，皮疹在不同年龄表现有所不同，同时常伴有个人或家族中的过敏性疾病。本病有遗传倾向，目前多认为基因是控制AD发生的基本因素，但确切的AD相关基因仍不明确。随着AD患者日益增多，对AD病因、病机在免疫学和分子生物学的研究进展近年来有很多重要的突破，与马拉色菌相关性的AD也逐渐受到重视。另外，中医药治疗AD的优势在于减少复发率，加上全世界对中医药治疗关注度的增加及我国发病率的增高[1]，中西医结合治疗AD是势之所趋，但中医方面的系统研究较少，较难在国际上得到认同，有鉴于此，就特应性皮炎的中西医纵观与展望作一综述，借此了解AD的发病机制、诊断及中西医治疗的现况与研究趋势。

1 中西医观点之特应性皮炎的病因病机

目前，西医认为AD的病因有多基因遗传、花生四烯酸代谢障碍、IgE的促炎作用与介导的抗原提呈、感染(真菌、细菌、病毒等)及环境精神因素等。近年来,有关AD与HLA基因的研究在许多国家都有报道。Lee等[2]对53例韩国AD患者进行了HLA2A,B抗原基因的研究,发现患者组中HLA2A24等位基因频率显著高于正常对照组。Aron等[3]研究了56例法国AD患者与39例健康对照者的HLA-Ⅱ类基因分布情况，结果发现AD患者中HLA2DR7以及DR4等位基因频率显著高于对照组。Holloway等[4]在英国的一项研究中发现HLA2DQA13 0301基因在AD患者中显著增高。日本的Saeki等[5]研究了临床症状严重，血清中IgE水平显著增高的AD患者与健康对照的HLA基因分布，发现患者组中HLA2A24，A33，HLA2DRB13 1302，DQB13 0406，DPB13 0301基因频率显著高于对照组，而HLA2DR4，HLA2DR53，HLA2DQB13 0406基因频率比对照组显著降低。周淑华等[6]在AD与HLA2DRB1DQB1基因的相关性研究中发现，AD患者组DRB13 15等位基因频率和DR7等位基因频率比正常对照组高，表明DRB13 15，DR7或与其紧密连锁的其他基因可能是汉族AD的易感相关基因。AD乃基因与环境交互作用所产生，除了有易感基因还要环境中有诱发因素才会发病，故上述各国家研究结果的不同推测可能与所研究的人群种族及生活环境不同有关。

另外，马拉色菌在AD发病中的重要性近来渐受关注，许多研究也阐明了其在AD发病中的免疫病理机制。马拉色菌菌种中，M.globosa和M.restricta在AD发病中扮演重要角色[7]。田中伟等人[8]实验证实，马拉色菌可促进角质形成细胞TLR-2的表达，此TLR-2可识别真菌细胞壁成分甘露聚糖(galactomannan)，进而介导角质形成细胞的增殖和分化，并活化T细胞，上调IL-8和sICAM-1等细胞因子的分泌。前炎症反应和免疫调控细胞因子产物易于诱导Th2型免疫反应，促进淋巴细胞增殖，这些都是引发AD炎症反应的常见因素[9]。大约50%AD成人患者对与皮肤共生的马拉色菌有变应原特异性IgE的活化能力。Bayrou等人[10]检测106例头颈部特应性皮炎（head and neck atopic dermatitis，HNAD）患者，结果显示其抗糠秕马拉色菌特异性IgE抗体及总IgE水平与临床严重程度有明显相关性。Christine Selander[11]研究证实马拉色菌萃取物能活化非致敏及经IgE致敏的肥大细胞，释放炎症介质，并增强IgE介导的肥大细胞脱颗粒和调节促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK)的活化，藉由MAPK活化信号，通过TLR2/MyD88途径去修改IgE受体交联肥大细胞产生的IL-6。MAPK通路是真核细胞重要的信号转导通路，参与调控多种细胞应答和生理病理过程。这些发现表明马拉色菌能活化肥大细胞且可能加剧AD尤其是HNAD的炎症反应，且马拉色菌特异性IgE能够作为HNAD的特异性标志。体外研究发现马拉色菌能够引起AD患者CD4+Th细胞活化，尤其是Th2型细胞[12]。因而推测马拉色菌可能通过特异T淋巴细胞和Th2相关的细胞因子介导Ⅳ型超敏反应，并在AD的发病中发挥重要作用[12]。

中医则认为本病的发生与以下因素有关:

（1）禀赋不耐：禀赋不耐指患者先天的特异性体质，这类人天生不能耐受正常范围内的外界刺激，类似西医所说AD发病的HLA遗传因素。根据流行病学调查，母亲患AD，其子女AD发病率达20%～56%。如果双亲均有特应性病史，其子女AD发病率达50%～81%[13]。

（2）饮食不当：饮食不当指吃的食物不合适或饮食没有规律，易伤脾。中医理论中，脾主湿，与人体水液代谢有关，如果脾受伤，代谢后的水液不能正常排出体外，就易溢于皮肤而发湿疹。

（3）外邪侵袭：禀赋不耐的人在外邪的侵袭下易发病。AD患者在冷、热急剧变化时易发病，在湿热环境中、细菌、真菌、病毒感染后病情可加重。这也对应到近年西医热烈讨论的马拉色菌病因。毒主要指食毒、药毒、光毒、漆毒等。前三种相当于西医所说的能引起过敏的食物、药物、紫外线；漆毒泛指因接触而引起过敏的物质，如尘螨、动物毛、某些化妆品等。

（4）血热生风：血热指身体有内热，风指瘙痒。血热生风是说热性体质的人皮肤易瘙痒，故皮损发红的AD患者常觉身心热而烦躁，且在热环境中瘙痒加重。这可能是西医所说的IgE介导的第Ⅰ型过敏反应引起的红肿热痒。

（5）气血两虚：中医认为“正气存内，邪不可干”，“正气”指人体抵御致病因子的能力和物质，如免疫功能及微生态平衡；“邪气”则包括一切可使人体功能紊乱及内外环境失衡的因素。李庆生等[14]对慢性支气管炎急性发作期患者的机体免疫功能研究显示，患者抵御条件致病菌和真菌感染的能力降低，优势菌群转换导致菌群失调，诱生特异性抗体的功能紊乱，形成长期反复的慢性感染，即所谓“邪正相争”理论。近年来西医研究发现调节性T细胞(Tregs)在免疫耐受中扮演极重要的角色，认为AD患者具有某种先天性的免疫失调，易受感染等因素加重病情，马拉色菌亦属条件致病菌，在机体免疫失调时可致病，与中医的“邪正相争”理论认识一致，故认为调控机体微生物群体平衡可作为预防和治疗疾病的依据。

2 特应性皮炎的西医诊断与中医辨证

AD的西医诊断主要根据美国Hanifin and Rajka所提出的标准，从中可归结出存在变应原特异性IgE及症状标准(瘙痒与典型皮疹反复发作)是主要诊断依据，而个人或家族特应性病史及其他次要特征为辅助参考。

AD的中医证候分类中，按照八纲辨证划分虚实两类，实证与风、湿、热、燥相关，虚证主要为脾虚和阴血虚。目前AD的中医辨证主要以局部皮损辨证和年龄分期辨证为主，按局部皮损加整体综合进行的辨证较少，原因在于相关证候的流行病学调查和基础研究不足。但由于此病按病程进展皮损表现不同，故普遍认为从急性期到缓解期已至转为慢性期的治疗应以由表到里、由皮损辨证到整体辨证做渐进。依病程变化主要分湿热内盛型、脾虚湿盛型、血热风盛型和血虚风燥型，相对应于西医病理组织学变化从急性期的真皮水肿、血管周围炎症细胞浸润到慢性期的角质增厚、表皮细胞增生及真皮层胶原纤维沉积。林颖等[15]对于涉及AD中医辨证分型的39篇文献中提及的20种辨证分型出现频率做的文献统计可看出，脾虚及其兼夹证占最大比例。国内有许多学者都提出AD病程中存在脾虚证候并以脾虚为本贯穿整个病程。故无论患者处于哪个病程或哪种证型，都应以脾虚为基础，再根据个人情况进行兼夹证的辨别和治疗。张芃等[16]认为AD治疗应以健脾消导治其本;驱风除湿清热治其标，并分湿热内蕴、脾虚湿盛及脾虚血燥三种证型来治疗。朱立宏等[17]则认为小儿皮肤病病因多为心脾失调。脾失健运，水湿泛于肌肤，故治疗当以健脾运湿清心脾湿热为主。

3 AD的治疗现状与实验研究

3.1 AD的西医治疗现状与中西医结合临床疗效 目前西医治疗以抗组胺类药物、激素、免疫抑制剂、免疫调节剂、脱敏疗法、光疗等为主，针对皮损泛发或有渗出倾向者则系统性应用抗感染药物。陈艳等[18]为评价金黄色葡萄球菌在AD和湿疹发病中的作用，检测了血清抗金黄色葡萄球菌肠毒素B(SEB)特异性抗体水平的变化。结论是，AD和湿疹患者血中抗SEB IgM、IgE升高，但在统计学相关性分析发现总IgE和特异性IgE水平的升高与病情均无显著相关性，反映了金黄色葡萄球菌在皮损局部定植或感染虽在AD发病中占一定地位，但非惟一因素。近年来，与马拉色菌相关性AD患者日益增多，体外试验测试AD患者和健康自愿者的11种马拉色菌的125个基因型，发现这些基因型对酮康唑和伊曲康唑均易感[19]。Svejgaard在一项伊曲康唑随机、双盲、对照治疗HNAD的研究中发现，每日口服伊曲康唑200mg或400mg治疗7 d，对HNAD疗效显著，并认为系统抗真菌治疗可以显著降低AD的SCORAD指数[20]。

在中西医结合治疗方面，李菲等[21]以第二代抗组胺药(咪唑斯汀片)口服加中药当归饮子为基本方加减，局部外用丁酸氢化可的松软膏，治疗AD患儿44例，治愈显效率达72.5%，总有效率为95.46%，且治疗前后嗜酸粒细胞计数和血清总IgE含量均明显下降，与纯西药治疗的对照组比较有显著差异。林海桂[22]以第一代抗组胺药(盐酸西替利嗪滴剂)口服，加服自拟健脾利湿汤，并局部外用丁酸氢化可的松软膏治疗AD患儿136例，与纯西药治疗的对照组比较，近期疗效无显著差异，但2个月内复发率却明显低于对照组，显示中西医结合治疗AD不仅能及时缓解症状，且复发率低，近远期疗效均理想。李文忠[23]则以第一代抗组胺药(扑尔敏)口服配合中药水煎熏洗皮损，总有效率为81.57%；对照组丁酸氢化可的松外搽的总有效率为52.63%。其认为AD易复发，长期应用激素的不良反应增加，且效价降低，而中药外洗对服中药困难的患儿依从性及安全性高。

3.2 AD的中医药实验研究 华海燕等[24]用流式细胞术检测湿热型AD患者在皮炎消净饮Ⅰ号治疗前后与健康对照组外周血Th1/Th2的细胞状态，探讨湿热型AD的作用机理。结果AD组治疗前外周血Th1细胞水平低于健康对照组(P＜0.01)，而 Th2 细胞水平高于健康对照组(P＜0.01)；AD 组治疗后Th1细胞水平升高，Th2细胞下降，与治疗前比较差异有显著性(P＜0.01)。皮炎消净饮Ⅰ号通过促进湿热型AD患者干扰素-γ的分泌，调节Th1/Th2失衡，是其达到临床疗效的可能机制之一。同时，有研究也表明，皮炎消净饮Ⅰ号可明显抑制二硝基氯苯所致豚鼠耳肿胀及其真皮内单核细胞和淋巴细胞聚集，作用与氢化可的松相似，具有良好的抗炎和抗迟发型变态反应作用，并可下调AD患者的CD4/CD8细胞水平至正常[25]。李忻红[26]的研究显示，AD的炎症反应与细胞间黏附分子ICAM-1有显著相关性，中药补肾养血煎剂 (山药、白术、茯苓、生地、当归、首乌、薏苡仁等)可减轻实验性皮炎豚鼠耳肿程度、真皮浸润细胞数，抑制皮损中ICAM-1的表达增强，对急、慢性AD均有治疗作用。在刘炽[27]统计的77首辨证复方中用于AD治疗频数较高的前三位中药单体为脾经药物甘草、心经药物生地及脾经药物茯苓，可看出脾心两经在AD辨证中的地位。

中医最近的研究也找到针对马拉色菌感染的中草药单体。苦参碱、柠檬醛、丁香酚分别是苦参、香茅、丁香等中药的单体，这3种单体在体外具有较强的抗马拉色菌作用，尤其对于球形马拉色菌，其抗菌作用最明显。该实验通过观察真菌培养菌落数及真菌转阴率，进一步证实其在体内的抗菌作用[28]。另外，还有研究显示青蒿含多烯类化合物，能结合真菌细胞膜上的麦角固醇，使细胞膜穿孔，抑制其马拉色菌正常代谢及生长[29]。但中药作用特点为多靶点多途径，故这些中药单体抗真菌作用机制均未非常明确，是否可应用于临床治疗尚有待进一步研究。对于中医针对AD在脾心经上的调节基础，若加上针对马拉色菌有抑制作用的中药单体，是否对疗效有更大的影响，又是否会产生脏腑相关的生克制衡关系，有进一步研究价值。

4 总结与展望

目前AD的西医治疗显效快但许多都有很强的副作用，严重影响病人的生存质量,而且远期疗效较不肯定。而中医

?药治疗AD在缓解病情、防止复发、维持病情长期、稳定提高患者的生存质量等方面有良好效果。因此，中西医结合治疗AD具有广阔的前景。许多医者在中西医结合治疗AD的临床疗效观察均有令人满意的结果,而实验研究方面也有初步的进展,尤其是在中草药作用于免疫系统的机制研究方面,包括Th1/Th2失衡、ICAM-1、变应原特异性IgE的调节等。对于AD的病因和诱因进行针对性治疗是西医主要着重的方向,所以基因方面的研究仍是重点,而近年来逐渐受到重视的针对马拉色菌相关性AD的抗真菌治疗也在AD的治疗中占有重要地位,解决了很大一部分AD患者，特别是HNAD患者的困扰。而在中医方面目前还是着重在临床疗效观察及经验总结,对于中草药发挥疗效的机制研究还不是很深入,故还没办法形成一套比较完整的治疗理论及诊疗方案。综上所述,建议中医可追循西医脚步,在AD相关的免疫机理中寻找抗马拉色菌有效的中草药单体并明确其作用靶点，为研发新的抗真菌中药提供理论依据，调整机体免疫系统平衡为西医作辅助或尝试建立完整中医治疗AD方案。

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