郭雅卿，赵丹宁，巩建萍，陈向红，张海容，尹 娟

胆固醇与维生素D均经过7-脱氢胆固醇代谢途径，二者关系紧密。近年来研究发现，维生素D与2型糖尿病的发生有关［1］，维生素D还是影响骨密度 (BMD)的重要因子。他汀类药物是公认的治疗高胆固醇的首选药，但此类药对维生素D的影响目前研究较少。本研究对87例老年2型糖尿病患者分别给予不同剂量的阿托伐他汀，观察用药前后BMD及维生素D水平的变化，探讨阿托伐他汀对2型糖尿病性骨质疏松的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2007年11月—2009年8月在我院门诊就诊的老年2型糖尿病同时并发高脂血症、骨质疏松症的患者87例为研究对象。采用随机数字表法分为A、B两组，A组41例，其中女22例，男19例，年龄51～75岁，病程2～15年;B组46例，其中女25例，男21例，年龄53～74岁，病程2～14年。纳入标准:(1)符合1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准［2］、2007年中国成人血脂异常防治指南［3］、骨质疏松症的诊断标准［4］;(2)自愿参与观察。排除标准:(1)严重肝肾疾病、其他骨代谢疾病及骨代谢药物影响等;(2)近2周应用任何钙剂、调脂药物、活性维生素D。两组患者在性别、年龄、病程、体质指数 (BMI)、空腹血糖 (FPG)及餐后2 h血糖 (2 hPG)等一般资料间差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组的一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

表1 两组的一般资料比较(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

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1.2 方法 A组于每日晚饭后顿服阿托伐他汀钙片 (立普妥，辉瑞制药)10 mg/d、B组于每日晚饭后顿服立普妥20 mg/d，均连续口服6个月，于服药前、服药后6个月分别测定总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、FPG、空腹胰岛素 (FINS)、25-羟维生素 D3(25-OHVD3)。计算BMI、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR):HOMAIR=lnFPG×FINS/22.5。BMD测定:采用美国GE公司LunarDPX-NT双能X线BMD测量仪，测定非优势侧股骨近端股骨颈 (Neck)、大转子 (Troch)、Ward三角和腰椎L1～L4的BMD。每天测量之前均进行机器校正。仪器精度1%，重复测量误差＜1%。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。计量资料以(±s)表示，组间比较采用成组t检验，组内治疗前后的比较采用配对t检验。HOMA-IR经对数转换为正态分布变量，进行正态检验。各变量之间的相关性采用直线相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后代谢指标比较 治疗前两组的血脂、25-OH-VD3、HOMA-IR、BMD间差异均无统计学意义 (P＞0.05)。阿托伐他汀治疗6个月后，两组的TC、LDL、HOMA-IR均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.01);HDL、25-OH-VD3、BMD均明显增高，与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。治疗6个月后两组间比较，B组TC、LDL、HOMA-IR明显降低，HDL、BMD明显增高，与A组比较差异有统计学意义 (P＜0.01);两组25-OHVD3间比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

2.2 相关分析 治疗前后25-OH-VD3与BMD、HOMAIR均呈正相关 (P＜0.01)，与BMI呈负相关 (P＜0.05);治疗前25-OH-VD3与TC、LDL呈负相关 (P＜0.05)，但治疗后却与两者均不相关;治疗前后25-OH-VD3与HDL均不相关。治疗前后BMD与25-OH-VD3、BMI均呈正相关 (P＜0.01)，与HOMA-IR呈负相关 (P＜0.01)，与TC、LDL、HDL均不相关。具体见表3。

表2 两组治疗前后代谢指标比较(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

表2 两组治疗前后代谢指标比较(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

注:TC=总胆固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，25-OH-VD3=25-羟维生素D3，BMD=骨密度，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数;与治疗前比较，△P＜0.05，▲P＜0.01;两组同期比较，*P＜0.01

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表3 相关分析结果Table 3 Results of correlation analysis

3 讨论

他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成链中的限速酶还原酶减少胆固醇合成，临床广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病［5-6］。近几年研究发现他汀类药物还有激活成骨细胞、促进骨合成代谢的作用，对BMD的作用机制包括:(1)抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶和Rho相关激酶的活性，促进骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨钙素的表达［7-8］;(2)促进核结合因子a1(Cbfa1)的表达来诱导BMP-2活性，诱导成骨细胞分化，促进骨形成和矿化;(3)抑制成骨细胞释放生物活素如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、巨噬细胞集落刺激因子及核因子κB受体活化因子配体，抑制破骨细胞的分化和生成［9］。本研究发现，阿托伐他汀治疗6个月后两组的BMD均明显增高，差异有统计学意义 (P＜0.01)，并且20 mg与10 mg剂量比较，前者BMD增高更明显，差异有统计学意义 (P＜0.01)。表明阿托伐他汀可以增加BMD，且对BMD的作用呈剂量相关性。

维生素D是影响BMD的重要因子，由于25-OH-VD3在血中含量相对较高，半衰期较长，因此通过测定血中25-OH-VD3的含量可了解维生素D水平。维生素D与胆固醇均经过7-脱氢胆固醇代谢途径，本研究结果显示，阿托伐他汀治疗6个月后两组的25-OH-VD3水平均提高，与治疗前比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。然而，20 mg与10 mg剂量组间比较，25-OH-VD3水平间差异无统计学意义 (P＞0.05)。相关分析表明，治疗前25-OH-VD3与TC、LDL呈负相关，但治疗后却与两者均不相关，这提示阿托伐他汀可以提高维生素D水平，但与阿托伐他汀剂量大小及血脂关系不密切，阿托伐他汀对维生素D的作用机制尚有待于进一步研究。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要特征。本研究结果显示，25-OH-VD3与HOMA-IR呈正相关，提示维生素D与胰岛素抵抗关系紧密。维生素D可以影响胰岛β细胞功能及加重胰岛素抵抗［10］，作用机制可能与维生素D调节胰岛β细胞内的维生素D受体 (VDR)以及胰腺组织中的维生素D结合蛋白 (DBP)促进β细胞合成和分泌胰岛素有关［11］。肥胖是2型糖尿病的常见特征之一，肥胖与BMD提高有关，是骨量的保护因素［12］。然而，本研究发现25-OH-VD3与BMI呈负相关，提示肥胖患者可能发生低维生素D血症，与Rueda等［13］研究相符。

综上所述，2型糖尿病性骨质疏松与维生素D、胰岛素抵抗、肥胖等多种因素有关，阿托伐他汀在降低胆固醇的同时，可以减轻患者的胰岛素抵抗、提高维生素D水平，增高2型糖尿病患者的BMD，但仍需进一步研究以明确具体机制。

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