马永兴 陆佩芳 李 瑾 朱 华

(复旦大学附属华东医院 上海市老年医学研究所衰老抗衰老、认知功能研究室，上海 200040)

Burton〔1〕最近指出，因AD的患病率在≥65岁者可高达1/10，在≥85岁者可高达半数，尚不包括VD等痴呆在内，其严重性不言而喻;并且指出，防治AD应从出现症状前开始，预期可能取得较佳防治效果。笔者认为干预老年认知障碍的认知状态节点必须前移、再前移，既应包括轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment，MCI)，更应包括增龄相关记忆障碍(Age Associated Memory Impairment，AAMI)及老年认知正常对象，防治老年认知障碍必须面对整个老年人群，防治各种认知障碍，推迟其发展转化，减轻其病情;尽可能不使认知正常者转化为AAMI，AAMI转化为 MCI，MCI转化为痴呆〔2，3〕。

1 MCI的患病率及有关问题

多数报道MCI患病率介于20% ～30%，不同地区、不同年龄组及不同诊断标准导致患病率可显著不同，其范围一般介于5% ～38%。

1.1 国内患病率情况 上海精神卫生中心调查5 055名上海市区55岁以上的中老年人，有14.4%有轻度智力障碍;后又报道1 516例老年人中(≥65岁)MCI患病率为9.7%。笔者〔2〕共调研2 666名老年人群对象(65～98岁)，患病率为29.33%(782/2 666)，与Stramek报道38%及Meyer25.31%相近。

1.2 国外调查结果 MCI的患病率因各家报道诊断标准不同而有显著差异。一般介于10%～30%之间。患病率较高者如Rait报道15 051例对象(年龄75～79岁)，其认知障碍患病率(MMSE的切点为23/24分)18.3%。Stramek报道老年人群MCI患病率为38%。Meyer调查认知正常老年志愿者291例，随访(3.74±2.94)年，25.1%(73例)发展为MCI。Stump前瞻性群体调查3 957例≥60岁者，MCI占10.5%。

2 MCI转化为AD的转化率问题

2.1 国外研究报道 截止2010年共收集国外报道54篇，最多的观察例数为2008年的2 587例，Petersen〔4〕2005年报道，全组769名MCI患者，观察3年中平均每年AD转化率为16%;214例转化为痴呆，其中212 AD，1例MD，1例有原发性、进行性失语症;APOEε4携带者是最强的预测转化因子。DeKosky〔5〕2008年报道，共观察美国5大科学医学中心的研究对象，随访期2000～2008年，平均观察6.1年，双盲随机观察≥75岁正常认知功能(2 587例)和MCI(482例)社区自愿者。结果显示原认知正常组2 587例中，共有324例发展为痴呆，其中212例为AD，78例为MD，总AD 290例，另有VD 19例;原MCI对象482例中，患痴呆199例，其中AD 141例，MD 46例，总AD 187例，另有VD 5例，MCI向痴呆的转化率为40.87%，折合成年转化率为6.81%。Tuokko报道801例高龄老人，平均年龄(76.1±6.1)岁，观察5年后，随访327例患痴呆，占47%。Ganguli报道1 248例〔平均年龄(74.6±5.3)岁〕无痴呆对象，观察5年出现遗忘性MCI者4.0%。初查时40例MCI，观察10年后11例(27%)发展为痴呆(相对危险度为3.9);在每2年1次复查中，11.1% ～16.7%进展至AD，0～5.0%进展为其他痴呆。在同一间隔期中，11.1% ～21.2%MCI维持不变，33.3% ～56.6%已无MCI，半数转化至正常。结论认为，在该社区对象中，3% ～4%非痴呆对象符合MCI诊断标准;在随访10年中，尽管MCI进展至痴呆的危险度增加，仍持续有部分对象病情维持稳定或转为正常。认为遗忘性MCI是痴呆高危因子，但并非稳定、且系异质性的对象。

Fishcer报道581例75岁无痴呆老年人，从75岁开始随访30个月后，仍有476例无痴呆。基线时141例诊断为MCI者进行亚型区分，随访时41例诊断为AD;aMCI转化为AD的转化率为48.7%，诊断为无遗忘症的MCI(naMCI)转化为AD的转化率为26.8%;另49例系基线时认知健康者AD转化率为12.6%。认为75岁MCI对象30个月后有高机率发展为AD。将MCI分型后有利于多种痴呆的早期诊断及鉴别诊断。不仅aMCI常转化为AD，naMCI也会转化为AD。MCI转化VD及路易体痴呆并不仅限于naMCI。Tyas 2007年报道MCI社区对象946例，平均年龄75岁，平均随访8年，MCI转化为痴呆的转化率为7.5%，年转化率为1.0%(按“完成者”统计法)、0.94%(按“初始入组者”统计)。Feldman〔6〕2007年报道1 018例≥80 MCI对象，观察4年，随机双盲分为重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)治疗组508例及对照组510例，治疗组及对照组分别有17.3%及21.4%转化为痴呆(风险比0.85)，二组痴呆转化率无明显区别。Mitchell〔7〕荟萃分析截至2008年3月，随访期≥5年者共15篇报告，2 404例符合诊断标准，MCI向痴呆的累计转化率为31.4%(15篇资料)，向AD累计转化率为32.8%(11项研究)。

2.2 国内报道 于宝成〔8〕2008年报道2674名≥60岁对象，发现MCI 216例患者(平均年龄74.2岁)及2 302名认知正常者(平均年龄73.9岁)，随访5年后 MCI患者的死亡率为7.9%，认知正常者为3.4%(P=0.001);随访第3年 MCI有16.8%转化为AD，第5年为33.7%;MCI向AD的平均年转化率为6.7%。黄觉斌〔9〕等报道121例MCI〔MMSE≤26分，平均随访35.8个月(15～54个月)，平均年龄(72.5±9.5)岁〕和281名认知正常受试者〔MMSE≥27分，随访38.3个月(12～54个月)，平均年龄(67.8±8.6)岁〕平均随访约3年。MCI中有51例转化为痴呆，其中AD 29例、VD 15例，其他痴呆7例，而对照组中有14例转化为痴呆，其中AD 10例、VD 3例，其他痴呆1例。MCI向痴呆和AD的平均年转化率分别为14.1·100-1·年-1和8.0·100-1·年-1。MCI转化为痴呆的危险度远大于认知正常者。

3 关于MCI向痴呆的转化率是否被高估

有国外报道MCI转化为痴呆的转化率可高达每年10% ～15%，较普通人群中痴呆患病率可高出5～10倍，但上述报道随访时间一般≤2年。Mitchell〔7〕等荟萃分析表明，MCI向痴呆的转化率可能被高估。随访期为5～10年的观察期中，MCI向痴呆的转化率仅为每年3.3%。Mitchell等筛选截至2008年3月，其随访期≥5年者共15篇报告，2 404例符合诊断标准，平均年龄62～82岁，平均随访时间6.02年(5.0～10.0年)。结果显示，MCI向痴呆的累计转化率为31.4%(15篇资料)，向AD累计转化率为32.8%(11项研究)，仅有1篇报道转化为痴呆的转化率＞50%，没有报道转为AD的转化率＞50%。随访时间越长，年转化率越低。在10年随访期中，MCI向痴呆的年转化率为3.3%，向AD的转化率为5.1%。研究显示，远非所有的MCI均将演化为痴呆，多数预后较佳，见表1。在诊所就诊的对象与社区群体相比，其主诉认知障碍及其他促使MCI恶化进展的危险因子可能较多、较重，这可能是前者转化率高于后者的部分原因。对此显然值得进一步作大系列、长期(10年以上)随访研究，以判明远期转化率及影响转化率的因素。

4 关于某些药物影响MCI转化率的报告

Petersen领导的多中心记忆损害研究进行了盐酸多奈哌齐降低MCI转化率的研究〔4〕。这是由国立卫生研究院(NIH)国家衰老研究所(NIA)进行的一项为期3年的研究，美国和加拿大69个医疗中心实施，共入组769名MCI受试者(有记忆障碍的主诉，有客观记忆障碍的证据，一般认知功能及日常生活能力仍保存，未痴呆)，进行随机、双盲、空白对照试验，将受试者随机分成3组，分别接受大剂量维生素E(每日2 000 IU)、胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐(每日10 mg)及安慰剂，盐酸多奈哌齐组253例，平均年龄(73.1±7.1)岁，女性112例(44%)，APOEε4携带者147例(58%);维生素E组257例，平均年龄(72.8±7.3)岁，女性 119例(46%)，APOEε4携带者 141例(55%);空白对照组259例，平均年龄(72.9 ±7.6)岁，其中女性121例(47%)，APOEε4携带者136例(53%)。全组769例，平均年龄72.9 ±7.3岁，女性352例(46%)，APOEε4携带者424例(55%)。随访3年后，观察MCI转化为AD(按NINCDS/ADRDA标准诊断为可能或极可能AD)的转化率及认知功能指标如MMSE、ADAS-cog等。结果显示全组3年中每年转化率为16% ，共有214例转化为痴呆，其中212 AD，1例MD，1例有原发性、进行性失语症。结果显示维生素E(风险比1.02;0.74～1.41，P=0.91)及盐酸多奈哌齐(风险比0.80;0.57～1.13，P=0.42)组转化率与对照组均无明显差异。维生素E组未见益效，盐酸多奈哌齐组在治后第1个12个月中，MCI转化率略有减缓，但3年后与对照组比较未见显著下降。APOEε4携带者是最强的预测转化因子。

Jack〔10〕2008年报道从Petersen研究中应用盐酸多奈哌齐等药物769例MCI患者中选取131例MCI对象，用MRI检测海马、内嗅皮质、全脑萎缩及脑室，观察3年，年度变化百分比结果显示，盐酸多奈哌齐治疗组(37例，其中APOEε4携带者24例)海马、内嗅皮质、全脑萎缩及脑室年改变百分比小于对照组(54例，APOEε4携带者36例)，脑室容积改变百分比亦小于对照组。转化为AD对象年度变化百分比大于未转化AD的对象(见表2)，提示上述脑区的改变与MCI转化为AD有关。APOEε4携带者年转化百分比高于无APOEε4携带者。MRI显示海马、内嗅皮质、脑室及全脑年改变百分比与认知功能年改变百分比显著相关(见表3)，另外显示MRI年变化百分比与认知功能年变化百分比与认知功能改变(MMSE、CDR、ADAS-cog11、ADAS-cog13)呈显著相关。

表1 MCI转化为痴呆年度转化率(%)

Doody〔11〕2009 年报道，用盐酸多奈哌齐(10 mg/d)随机双盲法治疗MCI(45～90岁)，疗程为48 w，诊断标准MMSE为20～28分，2003～2007年间共筛选2 037例，其中821例按随机法分为盐酸多奈哌齐组409例及对照组412例，其中耐受良好的安全对象分别为391例及387例，总计分别有226例及273例完成观察，因不良事件而中停或退出者各为72例及32例，另有各42例及33例因不同意而退出，治疗组及对照组导致中停或退出的最常见不良事件有腹泻(分别为20例及2例)、肌肉痉挛(9例及1例)、失眠(8例及3例)。在治疗组中APOEε4阳性或阴性对象例数无明显差异。结果显示ADAS-Cog(-0.90±0.37)及CDR-SB(CDR-Sum of Boxes)治疗组有显著意义的进步，但整体功能检测无明显改变。本文例数较多，但未进一步提供有关转化率的问题。

从银杏树叶提取的浸膏(Egb 761)是一个混合物，含有可起协同作用的多种成分，如黄酮类(Flavones)、萜类(Terpenoids)、有机酸等，其中Egb黄酮占24%，萜类银杏内酯占6%。2008年DeKosky〔5〕报道美国5大科学医学中心2000～2008年(平均观察6.1年)双盲随机观察≥75岁正常认知功能(2 587例)和MCI(482例)社区自愿者，每半年复查1次，共计523例诊断为痴呆，277例(17.9%)为银杏治疗组(AD 192例，MD 65例，总AD 257例，VD 7例)，246例(16.1%)为对照组(AD 161例，MD 59例，总AD 220例，VD 17例)，治疗组及对照组发生痴呆者为每年3.3/100人及2.9/100人，HR1.12;95%CI，0.94～1.33;P=0.21。结论认为正常认知功能或MCI患者(≥75岁)服用银杏制剂120 mg2次/d对减少总痴呆或AD的发病率无明显效果(见表4)。

表2 MRI按转化率情况之年改变百分比

表3 MAI显示海马、内嗅皮质、脑室、全脑年改变百分比与认知功能相关性

表4 银杏组与对照组干预结果分析(年转化率)

Feldman〔6〕2007 年报道1 018例≥80 MCI对象，观察4 年，随机双盲分为重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)治疗组508例及对照组510例，治疗组及对照组分别有17.3%及21.4%转化为痴呆(风险比0.85)，两组痴呆转化率无明显区别，严重不良反应事件分别有141例及155例，各为27.9%及30.5%，治疗组不良反应包括恶心、呕吐、头昏等，较对照组高2～3倍。

鉴于Feldman、Winblad及Thal分别报导用重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)〔6〕、加兰他敏〔12〕及抗炎药罗非西平(Rofecoxib)〔13〕治疗MCI的报告，均未显示有延缓MCI发展至AD的作用，Aisen〔14〕在Neurology述评中提及用上述药物治疗MCI可能弊大于利，并提出“用于MCI治疗的根据是否足够?”的问题，认为如能进一步分辨出不治疗即将转化为AD的MCI，而针对性地给予有效的抗Aβ治疗，则治疗MCI将是必要的，且可能改变生命。

LU〔15〕及Petersen报道，多奈哌齐可在应用1.7～2.7年时间段内减少MCI转化为AD的转换率，推迟认知功能的衰退。在756例aMCI对象中双盲对照组(对照组用维生素E)3年观察结果显示，对MCI并存抑郁症状对象(208例)及548例MCI无并发抑郁症对象的对比研究显示，可减少前者转化为AD的转化率;在治后1.7年随访时，用多奈哌齐者MCI伴抑郁症状转化为AD者为8/74(11%)，对照组为34/134(25%)，两组比较P=0.023;在治后2.2年时，用多奈哌齐者MCI伴抑郁症状转化为AD者为14%，对照组为29%，P=0.025;在治后2.7年，用多奈哌齐者MCI伴抑郁症状转化为AD者为18%，对照组为32%，P=0.070，仍有边缘性效果。而且认为aMCI并存抑郁症状者转化AD较未并存抑郁症者较大，多奈哌齐应用1.7～2.7年治疗后时间段内可推迟认知功能的衰退。多奈哌齐似乎可以弱化aMCI转化AD的风险。

以上显示用胆碱酯酶抑制剂及银杏等药物作下游干预未能取得良好效果。

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3 马永兴，俞卓伟，陆佩芳，等.关于老年性痴呆防治研究进展.见:马永兴，俞卓伟.现代痴呆学〔M〕.北京:科学技术文献出版社，2008:359-86.

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