房 芳 宋文广 王瑞林 陈 红 曹晓艳 肖 颖

(唐山工人医院肿瘤科，河北 唐山 063000)

脑转移癌是否存在血脑屏障一直是医学界争论的话题。本课题组前期研究认为脑转移癌组织不存在完整的血脑屏障，故可选择不能通过血脑屏障的药物治疗脑转移癌〔1〕。老年肺癌中非小细胞肺癌(NSCLC)占绝大多数，50%以上出现脑转移，1/3患者年龄＞75岁，初诊肺癌时平均年龄70岁，重要脏器功能衰退，对化疗的耐受性差〔2，3〕。分子靶向治疗由于给药方便，副作用小，能够保证老年NSCLC脑转移患者较好的生活质量〔3〕。本文回顾性分析非血脑屏障通透性药物吉非替尼(gefitinb)和血脑屏障通透性药物替莫唑胺(TMZ)治疗老年女性肺腺癌伴脑转移癌的疗效、不良反应及评价生活质量。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2005年8月至2009年3月，唐山市工人医院肿瘤科收治的老年女性肺腺癌伴脑转移患者34例，均为非吸烟者。年龄60～74〔平均(66.0±2.5)〕岁。临床表现:颅高压17例，肢体活动障碍12例，无症状5例。所有患者均有头部强化MRI所示的可测量最大径的病灶。卡氏功能状态(KPS)评分≥60分。治疗前血常规、肝肾功能及心电图均在正常范围，无放化疗禁忌证;排除于入组前2个月内曾接受过与病灶相关的任何形式的放疗者及妊娠期或哺乳期妇女。将患者分为吉非替尼组(18例)和TMZ组(16例)。患者自愿入组，配合随访并知情同意本试验。两组性别、年龄、体质量指数(BMI)差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 吉非替尼组于固定时间用温水送服易瑞沙250 mg，1次/d，空腹或与食物同服，直到疾病进展、死亡或发生不可耐受的不良反应;TMZ组给予TMZ胶囊150 mg·m－2·d－1)口服，连用5 d，每28 d重复1次，连用2～4个周期。治疗2个月后，观察两组患者近期疗效、安全性及评价生活质量，随访2年评价远期疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量评定 以KPS评分标准为依据，全部患者治疗2个月后较治疗前增加≥10分者为提高，减少≥10分者为降低，介于二者之间为稳定;有效=提高+稳定。

1.3.2 近期疗效 全部患者治疗2月后，行头部强化MRI检查。按照RECIST实体瘤客观疗效评定标准(2000)〔4〕进行评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为 CR+PR。

1.3.3 不良反应的评价 按照WHO抗癌药物毒副反应的分度标准分为0 ～ Ⅳ度〔5〕。

1.4 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件，组间计数资料比较用fisher精确概率法，生存率比较用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 生活质量比较 吉非替尼组治疗后KPS评分有效83.3%(15/18)、TMZ组占43.8%(7/16)，吉非替尼组生活质量改善高于TMZ组，两组比较有显著性差异(P＜0.05)。

2.2 两组近期临床疗效比较 全部患者治疗2个月后，吉非替尼组近期临床疗效有效率(RR)为16.7%，虽高于TMZ组(12.5%)，但两组比较无统计学差异(P＞0.05)。

2.3 生存率统计 随访时间截至2011年3月，随访时间3～24个月，1例失访，按死亡计算，随访率97.1%。吉非替尼组和TMZ组1、2年生存率分别是52.17%、24.86%和50.00%、19.02%，生存率经Log-Rank检验后所得r=0.2123，P=0.644 9。两组的1、2年生存率无明显差异。

2.4 两组不良反应比较 两组患者治疗期间最常见不良反应主要表现为:白细胞下降、腹泻、恶心呕吐、肝功能损害、皮疹等，吉非替尼组前述不良反应发生率分别为11.1%、44.4%、55.6%、27.8%、55.6%，TMZ组分别为 81.3%、50.0%、68.8%、37.5%、6.3%，且主要为Ⅰ～Ⅱ级;吉非替尼组皮疹发生率高于TMZ组、白细胞下降发生率低于TMZ组，两组比较有统计学差异(P＜0.05)，吉非替尼组恶心呕吐、腹泻、肝功能损害等不良反应发生率低于TMZ组，两组比较无统计学差异(P＞0.05)。两组症状经对症处理和营养支持治疗后均可恢复。见表1。

表1 两组不良反应比较〔n(%)〕

3 讨论

脑转移癌是常见的转移性恶性肿瘤，预后很差。目前由于临床肿瘤学界尤其是化疗界对本病涉及血脑屏障的问题缺乏正确的认识，致使脑转移癌的治疗原则有一定偏差，主要表现为化疗在该病的治疗中缺乏应有的地位，从而使脑转移癌的总体治疗效果长期在低水平上徘徊。针对此现状，本文从临床、免疫组化和电镜三方面开展研究，以阐明脑转移癌的微结构特征，为该病的化疗提供理论依据和用药示范。现有的化疗药中只有以亚硝脲类为主的少数几种药物可以通过血脑屏障，而这些化疗药对多数脑转移癌疗效不佳，因此，化疗在脑转移癌的治疗中一直未受到重视。曾有学者观察到全身化疗对脑转移灶也有与原发灶相似的疗效，并推测脑转移癌的血脑屏障可能有部分破坏〔6～8〕，但未见有更深入的研究。血脑屏障是由呈紧密连接的毛细血管内皮细胞、基膜和神经胶质细胞突起的脚板构成，可以阻挡除营养物质之外的大分子物质由血液进入脑组织。脑转移的途径是血行转移，癌细胞由原发灶脱落入血，随血流进入颅内血管。血液中的许多大分子物质尚且不能通过血脑屏障，一般的癌细胞体积远较一般分子化合物大，从理论上讲更不易通过血脑屏障。由此推测，转移来的癌细胞最初是在脑毛细血管内开始增殖的，最终在局部形成转移病灶。随着病灶不断增大，肿瘤组织又依靠自身分泌的血管内皮生长因子组建毛细血管网，以供应肿瘤组织营养。自始至终，癌细胞并没有透过血脑屏障，即使肿瘤呈浸润性生长，也会将局部原有的血脑屏障结构破坏。所以笔者认为，脑转移癌不存在血脑屏障结构。我科通过对脑肿瘤的免疫组化、电镜观察、MRI强化扫描影像、临床研究分析，结果证实:(1)脑转移癌细胞、组织及毛细血管保持原发肿瘤的特点，其通透性也与原发肿瘤一致，不具备形成血脑屏障的基本条件;(2)脑转移癌不具备血脑屏障，可选择不能通过血脑屏障的药物治疗〔1〕。这一基础研究结果为临床药物治疗脑肿瘤奠定了理论基础，打破了不能通过血脑屏障的药物不宜治疗脑转移癌的常规，为临床药物治疗脑转移癌开辟了广阔前景。

吉非替尼是非血脑屏障通透性药物，是苯胺奎那唑啉化合物，是一个强有力的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断作用〔9〕。多数临床研究表明，接受吉非替尼治疗的东方人、女性、非吸烟者、腺癌患者获益最大〔10〕。老年肺腺癌患者常合并多种疾病，对化疗药的耐受性差，吉非替尼为分子靶向治疗药物，不良反应小，更适用于治疗老年肺腺癌患者。故本文选择了唐山地区老年女性、非吸烟、肺腺癌患者进行研究。

本研究表明非血脑屏障通透性药物吉非替尼治疗老年女性肺腺癌伴脑转移癌的近、远期疗效优于血脑屏障通透性药物TMZ，吉非替尼组不良反应轻微、生活质量改善明显，值得临床上进一步推广应用。

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3 殷蔚佰，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学〔M〕.第4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:1200-341.

4 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors〔J〕.JNatl Cancer Inst，2000;92(3):205-16.

5 赵新汉，张晓智，常柏玲，等.肿瘤多学科综合治疗〔M〕.西安:第四军医大学出版社，2007:626-7.

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8 Greig NH，Jones HB，Cavanagh JB.Blood-brain barrier integrity and host responses in experimental metastatic brain tumors〔J〕.Clin Exp Metastasis，1983;1(3):229-46.

9 储大同，马 军，王金万，等.当代肿瘤内科治疗方案评价〔M〕.第3版.北京:北京大学医学出版社，2010:520.

10 孙 燕，石元凯，王子平，等.临床肿瘤内科手册〔M〕.第5版.北京:人民卫生出版社，2007:880-3.