王 琳 李 瑛 林学正

(浙江省台州市中心医院麻醉科,台州 318000)

手术创伤会引起术后疼痛,产生应激反应和炎症反应。Dahl等[1]提出超前镇痛是指在伤害性刺激作用在机体之前采取措施,防止外周和中枢神经的敏感化,减轻或消除伤害性刺激引起的疼痛。环氧化酶抑制剂可以通过降低外周环氧化酶(COX)和前列腺素合成酶活性,减少痛觉神经对内源性炎性因子的反应,抑制外周敏感化,从而达到超前镇痛的目的。帕瑞昔布钠是一种新型非甾体类解热镇痛药,具有抗炎、解热、镇痛作用。本研究旨在探讨帕瑞昔布钠超前镇痛对腹腔镜胆囊切除术患者术后炎性细胞因子、应激激素的影响和术后镇痛效果。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究经本院伦理委员会批准,并与患者签署知情同意书。2010年 3～9月选择我院择期腹腔镜胆囊切除术病人 60例(胆囊息肉样病变 27例,胆囊结石 33例),年龄 35～57岁,体重 43～76 kg,ASAⅠ～Ⅱ级,无消化性溃疡、心血管病史,术前 24 h未使用阿片类药物和非甾体类镇痛药。按随机数字表随机分为 2组：研究组(帕瑞昔布钠组)和对照组(生理盐水组),每组 30例。2组患者性别、年龄、BMI、ASA分级、病变类型差别无统计学意义(P＞0.05),有可比性,见表1。

表1 2组一般资料比较(±s)

表1 2组一般资料比较(±s)

组别 年龄(岁) 性别男 女BMI ASA分级 病变类型Ⅰ级 Ⅱ级 胆囊结石 胆囊息肉样病变研究组(n=30) 46.3±9.4 14 16 22.13±3.72 19 11 13 17对照组(n=30) 45.2±10.1 15 15 22.42±3.01 20 10 14 16 t(χ2)值 t=0.437 χ2=0.067 t=-0.291 χ2=0.073 χ2=0.067 P值 0.664 0.796 0.773 0.787 0.796

1.2 方法

术前常规禁食、禁饮,无术前用药。患者入室后监测血压、脉搏、心电图、血氧饱和度。于麻醉开始前 30 min研究组静脉注射帕瑞昔布钠(批号：A06U0,Pfizer公司,美国)40mg,用生理盐水稀释成2 ml。对照组静脉注射生理盐水 2 ml。麻醉诱导以芬太尼 3μg/kg,丙泊酚 1.5～2.0 mg/kg,罗库溴铵0.9mg/kg;气管插管后行机械通气,术中以七氟烷1.5%～2.5%吸入加瑞芬太尼 0.15～0.2 μg◦kg-1◦ min-1维持,术中间断注射罗库溴铵维持肌松。手术结束后静脉给予新斯的明 1mg和阿托品 0.5 mg拮抗残余肌松作用。待潮气量 ＞6 ml/kg,频率 ＞12次/min,呼气末二氧化碳分压 ＜45mm Hg,呼之睁眼并对指令做出正确反应后拔管。

1.3 观察指标

分别在注射帕瑞昔布钠或生理盐水前 10 min(T1)、术后即刻 (T2)、术后 6 h(T3)、术后 12 h(T4)、术后 24 h(T5)抽取静脉血样,采用放射免疫法测定标本血浆 P物质,酶联免疫吸附试验双抗体夹心法测定白细胞介素 -6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α),高效液相色谱 -电化学法测定血浆肾上腺素(E)、去甲肾上腺素(NE)。手术结束 24 h内随访,采用视觉模拟评分法(VAS)评价术后 1、2、4、6、8、12、24 h的镇痛效果。

1.4 统计学方法

采用 SPSS11.0软件包进行分析,计量资料以均值 ±标准差(±s)表示,组内比较采用单因素方差分析,组间比较采用独立样本 t检验,计数资料采用χ2检验,P＜0.05确定为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎性因子和应激激素比较

研究组血 P物质浓度在术后即刻(T2)、术后 6 h(T3)、术后 6 h(T4)均显著低于对照组(P＜0.05)。研究组血浆 IL-6和 TNF-α浓度在术后即刻(T2)、术后 6 h(T3)和 12 h(T4)均显著低于对照组(P＜0.05)。研究组血浆 E、NE浓度在术后即刻(T2)和术后 6 h(T3)显著低于对照组(P＜0.05)。见表2。 TNF-α、IL-6、P物质、E、NE组内不同时点之间差异有显著性(P＜0.05)。

2.2 镇痛指标

研究组术后 1、2、4、6、8、12 h静态和动态的VAS评分均显著低于对照组(P＜0.05)。术后 24 h 2组静态 VAS评分差异无统计学意义(P＞0.05),动态 VAS评分研究组显著低于对照组(P＜0.05),见表3。

3 讨论

腹腔镜胆囊切除术与开腹胆囊切除术相比,具有创伤小、恢复快、住院时间短等优点,但术中内脏的牵拉和 CO2气腹等因素仍会对机体造成应激反应,引起术后疼痛,激发免疫、神经系统等病理生理的改变。

表2 2组患者各时点血 TNF-α、IL-6、P物质、E、NE的浓度比较(±s)

表2 2组患者各时点血 TNF-α、IL-6、P物质、E、NE的浓度比较(±s)

观察指标 组别 T1 T2 T3 T4 T5 F,P值TNF-α 对照组(n=30) 28.13±1.38 60.04±5.12 75.52±6.11 61.62±7.21 34.14±6.32 381.03,0.000(pg/ml) 研究组(n=30) 27.31±2.13 40.21±4.31 36.14±8.15 41.33±9.25 32.42±5.41 24.43,0.000 t,P值 1.770,0.082 16.231,0.000 21.175,0.000 9.476,0.000 1.132,0.262 IL-6 对照组(n=30) 15.76±8.44 67.41±12.03 96.25±36.51 60.51±10.09 30.14±16.21 79.15,0.000(pg/ml) 研究组(n=30) 16.31±5.31 48.43±10.13 61.87±12.31 42.35±11.18 26.52±10.13 95.13,0.000 t,P值 -0.302,0.764 6.610,0.000 4.887,0.000 6.605,0.000 1.037,0.304 P物质 对照组(n=30) 92.23±9.11 139.42±6.05 146.67±5.11 138.61±4.51 120.14±8.22 309.98,0.000(pg/ml) 研究组(n=30) 91.21±8.02 101.66±8.16 119.51±10.13 130.12±10.13 116.63±9.21 84.20,0.000 t,P值 0.460,0.647 20.360,0.000 13.111,0.000 4.194,0.000 1.557,0.125 E 对照组(n=30) 231±132 899±165 765±142 308±121 250±119 160.51,0.000(pmol/L) 研究组(n=30) 253±120 521±133 425±125 296±131 235±123 27.19,0.000 t,P值 -0.598,0.552 9.769,0.000 9.844,0.000 0.369,0.714 0.480,0.633 NE 对照组(n=30) 1298±582 2088±510 1768±442 1313±483 1292±503 15.32,0.000(pmol/L) 研究组(n=30) 1352±535 1699±465 1323±376 1308±506 1252±496 4.17,0.000 t,P值 -0.374,0.710 3.087,0.003 4.200,0.000 0.039,0.969 0.310,0.758

表3 2组患者 VAS比较

在生理状态下,促炎细胞因子 (TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-8)和抗炎细胞因子 (IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和 TGF-β)处于脆弱的平衡,这种平衡很容易被手术创伤等异常情况打破。伤害性刺激和促炎细胞因子之间存在反馈级联效应,疼痛体验可以使促炎细胞因子水平升高。目前认为,TNF-a和 IL-6是在手术或创伤早期到达最早,而且是最敏感的组织损伤标志,升高的水平与组织损伤的程度密切相关。另外,手术创伤也可导致受损害的 Aδ和 C纤维释放 P物质,脊髓内 P物质含量变化,影响伤害性信息的传递;还可以激活邻近的伤害性感受器[2],导致 P物质进一步释放和更多伤害感受器的激活。P物质加强花生四烯酸的代谢,促进人外周血单核细胞释放 IL-1、IL-6及 TNF-α,促进干扰素 IFN-γ的合成和分泌,间接调节巨噬细胞与 T细胞间的识别、抗原加工及提呈等过程[3]。P物质、TNF-α和 IL-6三者之间可能有相互作用[4]。大量研究表明,非甾体类抗炎药(NSAIDs)的共同作用机制主要是通过抑制前列腺素(PGs)合成环氧化酶(COX),影响花生四烯酸代谢,减少或阻断前列腺素的合成实现其抗炎作用。COX-1在外周和中枢均有表达,而COX-2主要分布于中枢神经系统,细胞因子、生长因子、疼痛和炎症介质等上调 COX-2后可成为外周产生 PGs的主要酶。选择性 COX-2抑制剂具有免疫调节作用,能通过抑制单核/巨噬细胞的活化、增殖,减少 TNF-α、IL-6的产生。

帕瑞昔布钠对 COX-2的抑制作用是 COX-1的28 000倍。术前给予本药主要通过抑制中枢COX-2来发挥镇痛效果[5,6]。帕瑞昔布钠是伐地昔布的酰胺前体化合物,静脉注射后可迅速被肝脏羧酸酯酶水解成伐地昔布[7],阻断花生四烯酸合成 PGs而发挥抗炎镇痛作用。研究组术前 30 min单次静脉注射帕瑞昔布钠 40 mg,血 P物质浓度的降低在术后即刻(T2)和术后 6 h(T3)显著低于对照组(P＜0.05),血浆 IL-6和 TNF-α浓度在术后即刻(T2)、术后 6 h(T3)、12 h(T4)均低于对照组(P＜0.05),证实使用帕瑞昔布钠超前镇痛后能减少腹腔镜胆囊切除手术后炎性因子的释放。

肾上腺素、去甲肾上腺素经常作为手术应激指标。应激时神经系统的表达主要是通过交感 -肾上腺髓质系统的作用。创伤数秒钟后体内儿茶酚胺释放立即增加。应激情况下肾上腺髓质的分泌较静止状态甚至可增加 100倍左右,以满足代谢需要。这些激素血浆浓度的增加与手术应激的程度成比例。Hubbard等[8]认为术后疼痛只是产生应激反应的“第 2位因素”。创伤区域直接释放的各炎性介质可激活花生四烯酸代谢途径、补体系统和细胞因子系统,从而引起应激反应。阻止应激反应的发生不仅要将手术部位的交感和躯体感受传入通道完全阻滞,还需阻断有害的炎症反应。帕瑞昔布钠可以选择性地蓄积在炎症组织及血管损伤部位,减轻手术创伤所致的炎症反应和组织水肿,阻断受伤部位的痛觉向脊髓的传导,从而发挥抗炎、镇痛的作用。帕瑞昔布钠静脉注射后 7～13min出现可感知的止痛作用,23～39min产生具有临床意义的止痛,2 h内达到最大效果,镇痛作用可维持 6～12 h[9]。其较传统的 NSAIDs胃肠道安全性高,对血小板影响轻微,不影响出血时间[10]。本研究结果显示,研究组术后即刻和术后 6 h血浆肾上腺素、去甲肾上腺素水平显著低于对照组(P＜0.05)。研究组术后 1、2、4、6、8、12 h静态和动态的 VAS评分均比对照组低(P＜0.05)。提示术前静脉注射帕瑞昔布钠,可对手术伤害性感受加以阻滞,通过对周围性致敏和中枢性致敏的抑制达到超前镇痛的作用,并且可有效缓解术后应激性激素的释放。

综上所述,腹腔镜胆囊切除手术术前预先给予帕瑞昔布钠超前镇痛,可减少术后炎性细胞因子的产生,降低应激激素的释放,提高术后镇痛质量,有利于术后恢复。

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3 钱燕宁,林桂芳.手术应激反应的新概念——神经免疫内分泌学.国外医学◦麻醉学与复苏分册,1995,16(4)：193-195.

4 张世强,王保庆,刘德生,等.癌症疼痛患者外周血中 IL-1β、IL-6、TNF-α的检测.肿瘤学杂志,2007,13(1)：60-61.

5 杜 权,葛衡江,朱佩芳,等.围术期镇痛对术后炎症反应的影响.国际麻醉学与复苏杂志,2007,28(1)：48-50.

6 A rdoin SP,Sundy JS.Update on nonsteriodal anti-inflammatory drugs.Curr Opin Rheumatol,2006,18(3)：221-226.

7 Fornai M,Colucci R,GrazianiF,et al.Cyclooxygenase-2 induction after oral surgery does not entirely account for analgesia after selective blockade of cyclooxygenase-2 in the preoperative period.Anesthesiology,2006,104(1)：152-157.

8 Hubbard RC,Naumann TM,Traylor L,et al.Parecoxib sodium has opiod-sparing effects in patients undergoing total knee arthroplasty under spinal anaesthesia.Br JAnaesth,2003,90：166-172.

9 Rasmussen GL,Steckner K,Hogue C,et al.Intravenous parecoxibsodium foracute pain after orthopedic knee surgery.Am J Orthop,2002,31(6)：336-343.

10 吴新民,岳 云,张利萍,等.术后镇痛中帕瑞昔布钠对吗啡用量的节俭作用和安全性前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究.中华麻醉学杂志,2007,27(1)：7-10.