付加奇

(嘉鱼县中医院,湖北 嘉鱼437200)

T淋巴细胞毒相关抗原-4(CTLA-4)主要表达在T细胞上,与同表达于T细胞的CD28分子具有较高的同源性,在发挥抑制T细胞活化和外周耐受中起着关键作用。CTAL-4的这种负性调节作用在自身免疫性疾病的发生发展中同样发挥着重要作用[1]。系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的因产生自身抗体而累及多个器官的自身免疫性疾病。遗传因素被认为在SLE的发生中起着重要作用。连锁分析发现自身免疫性疾病的一个相关染色体区间是2q33-35,而CTLA-4基因正位于此区间[2]。CTLA-4基因多态性在多种自身免疫性疾病的中发挥作用[3]。然而,目前关于CTLA-4基因多态性与SLE的相关性结论还存在争议。主要是因为各个研究的实验对象不够充分、人种不一致或者是存在发表偏倚。本文采用meta分析的方法对研究中国人群CTLA-4基因启动子区多态性与SLE相关性的文献进行合并分析,探讨CTLA-4启动子区基因多态性与SLE易感性的关系。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

联合检索中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库、万方科技期刊全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库,PUBMED和ISI Web of Knowledge数据库。不设检索时间限制,末次检索时间为2011年1月15日。中文检索关键词是:系统性红斑狼疮或SLE、T淋巴细胞毒相关抗原-4或CTLA-4、多态性;英文检索关键词是:systemic lupus erythematosus或 SLE、cytotoxic T lymphocyte associated-4或 CTLA-4、polymorphism 或 variant、Chinese 或 China。手工检索相关论著和综述后的参考文献。

1.2 数据纳入和排除标准

文献纳入标准:(1)研究为探讨SLE和CTLA-4基因启动子区变异相关的病例对照研究;(2)以中国人群为研究对象,对照组与实验组无血缘关系;(3)原文提供基因型的频数或可以推算得到;(4)有SLE的明确诊断标准;(5)对照人群中的被研究位点符合Hardy-weinberg平衡。(6)经同行评议后发表的文献,不含学位论文。同一科室或同一作者的多个文献报道,只选取样本例数大的文献,如例数相同则选取发表较晚的文献。

1.3 数据的提炼

所有的数据都是通过两位作者根据前面设置的检索策略和纳入标准独立进行提炼。有异议的文献数据通过第三位作者判断,并最终达成一致。文献中提炼的数据包括:作者,发表年份,SLE和对照的描述,人口统计,研究人群的血统,基因型及样本例数。

1.4 统计学分析

基于病例及对照的基因型频率计算比值比(Ors)和标准误(SE)。数据间异质性通过Q检验和I2进行评估。根据Cochrane组织建议:当Q检验P＜0.1且I2＞50%时认为研究间存在异质性采用随机效应模型,反之采用固定效应模型。通过Egger计算和漏洞图评估发表偏倚。对于Egger检验的解释,当P＜0.1时认为具有统计学意义。通过统计学软件STATA 10.0进行分析。

2 结果

2.1 入选文献的基本特征

通过检索获得9篇文献,其中一篇因研究的是非启动子区SNP而被排除在外[4],一篇文献探讨基因多态性与环境的相互作用,与本研究目的不合不能入选[5]。3篇文献研究了CTLA-4-318位点基因多态性与SLE的易感性关系[6-8]。1篇文献同时研究了-318和-1 722位点基因多态性与SLE易感性的关系[9]。在研究-318位点的4篇文献中有2篇文献[6,8]报道的病例中存在基因型病例数位0的情况,因此无法纳入本研究。由于目前只能收集到两篇研究-318位点的文献,因此无法做CTLA-4基因-318位点多态性与SLE易感性的meta分析。只有一篇文献研究-1 661位基因多态性与SLE的易感性关系[10]。3篇文献研究-1 722位点多态性与SLE的易感性关系[9,11,12],文献中对照组数据均符合Hardy-weinberg平衡,被纳入本meta分析。文献数据的描述见表1。

表1 研究中国人群中CTLA-4启动子区基因多态性与SLE相关性文献的基本情况

2.2 CTLA-4-1722位点基因型频率分析

有3篇文献研究了该位点。对于基因型TT与CC的比较,首先对纳入的各项独立研究进行同质性检验(结果 χ2=2.06,自由度为2,P=0.358,I2=2.8%),提示各研究间同质,采用固定效应模型进行meta分析,结果见图1.对于基因型CT与CC的比较,同质性检验结果为 χ2=7.94,自由度为2,P=0.019,I2=74.8%,采用随机效应模型进行meta分析,结果见图2。在中国人群中CTLA-4-1722位点基因型与SLE的易感性相关。与基因型C/C相比基因型T/T个体患SLE的OR为 2.174(95%CI 1.302-3.630,P=0.003)。基因型C/T个体与基因型C/C个体相比患SLE的危险性不存在显著性差异(OR 0.695,95%CI:0.400-1.206,P=0.447)。

2.3 发表偏倚的评估

个研究间数据不存在发表偏倚。T/T vs C/C的研究数据通过Begg检验和Egger检验的P＞0.6。C/T vs C/C研究数据的Begg检验和Egger检验的P＞0.2。

图1 CTLA-4-1722基因型T/T vs C/C的OR合并分析森林图

3 讨论

在CTLA-4基因的启动子区存在3个主要的多态性位点(-1 772,-1 661,-318)。目前以中国人群为研究对象的研究均认为启动子区-318基因多态性与SLE易感性不存在统计学相关性[6-9]。对中国人群中CTLA-4-1661位点多态性与SLE相关性的研究较少,徐安平等[10]的研究认为-1661位点SNP与SLE的发生不存在相关性。本文通过对CTLA-4-1722位点3篇相关研究文献的meta分析提示基因型TT与SLE的易感存在相关性。

图2 CTLA-4-1722基因型C/T vs C/C的OR合并分析森林图

对于遗传相关性疾病的病理机制的探讨通常需要确定易感基因,因此对于疾病可能易感基因的病例对照研究就显得十分重要。一些研究提示CTLA-4-1722 T/T基因型与SLE的发生存在正相关性,但另外一些研究则不这样认为。这其中可能存在多种原因,一种可能是由于连锁不平衡的存在,不同人群中不同的连锁不平衡模式可能影响这种结果。另外一种可能就是单个研究所包含的样本数量有限,不能提供有效的统计学依据。本研究通过将研究中国人群CTLA-4-1722位点多态性与SLE相关性的文献进行综合meta分析发现基因型T/T可能SLE发生的危险因素(P＜0.01)。C/T基因型与SLE发生不存在相关性的结果则提示等位基因T与SLE发生的危险性可能呈现计量依赖性。

总之,目前关于中国人群中CTLA-4基因启动子区基因多态性与SLE发生相关性的研究数据十分有限。CTLA-4-1722 T/T基因型可能是中国人群患SLE的危险因素,但要确定这样的关系尚需要更多的研究数据。

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